陳 宏 孫家邦 朱 研 賈建國 李 非 劉大川

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院普外科，北京 100053)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)早期(發(fā)?。?周)主要表現(xiàn)為全身炎性反應(systematic inflammatory response syndrome，SIRS)和器官功能障礙［1-2］。SAP早期組織血流灌注不足是導致多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和胰腺壞死的主要原因［3-4］。SAP 早期液體治療已成為改善組織灌注措施的重要組成部分。近年，我們對SAP患者實施了早期目標指導的液體治療方案:在入院最初數(shù)小時內(nèi)通過“滴定式”液體治療，使患者生理或實驗室參數(shù)達到預先確定的目標。但是，在SAP早期液體治療的目標、使用液體種類、輸注液體速度和體積等方面目前尚存爭議［5-6］。本研究探討了SAP患者入院24 h內(nèi)不同液體治療策略對其預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2000年1月至2010年1月期間首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院普外科收治的SAP患者?；颊呷脒x標準:①年齡≥18歲;②符合中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組制訂的SAP臨床診斷標準［7］;③發(fā)病72 h內(nèi);④病歷資料和監(jiān)測指標完整;⑤接受了完整的治療方案并達到液體治療的預定目標。排除標準:①妊娠;②外院轉入;③合并其他疾病而需要液體治療;④合并嚴重心、肺、腎臟疾病而不宜快速液體治療;⑤入院24 h內(nèi)手術治療;⑥自動出院或終止治療。本研究以2004年“拯救全身感染患者生命運動(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”組織頒布的《治療嚴重感染和感染性休克指南》［8］為界劃分了2個階段，分別對SAP早期患者采取了不同的液體治療方案。2000年1月至2004年12月間收治的34例SAP患者接受傳統(tǒng)液體治療，納入傳統(tǒng)治療組;2005年1月至2010年1月間收治的46例SAP患者接受早期目標指導的液體治療，并達到預期目標，納入早期目標治療組。

1.2 液體治療目標

傳統(tǒng)治療組液體治療目標為入院24 h內(nèi):①平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)＞60mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，必要時使用升壓藥物(多巴胺或去甲腎上腺素);②中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)8～12mmHg，機械通氣時為12～15mmHg;③尿量＞0.5 mL·kg－1·h－1。早期目標治療組的液體治療目標參照SSC指南制訂的方案，即入院6～12 h內(nèi):①MAP 65～90mmHg，必要時使用升壓藥物(多巴胺或去甲腎上腺素);②CVP 8～12mmHg，機械通氣時12～15mmHg;③尿量＞0.5 mL·kg－1·h－1;④中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)＞70%，必要時使用多巴酚丁胺;⑤血乳酸清除率≥10%。乳酸清除率=(入院血乳酸值－治療后血乳酸值)/入院血乳酸值×100%。

1.3 評價指標

器官功能不全評估采用Marshall評分［9］。某器官評分≥2分為該器官存在功能不全，兩個或兩個以上器官功能不全為MODS。記錄入院3 d內(nèi)急性生理與慢性健康狀況評分(APACHEⅡ)、Marshall評分和紅細胞壓積(hematocrit，HCT)。若某時間點實驗室數(shù)據(jù)缺乏，則沿用最近的檢查數(shù)據(jù)，若某時間點前后出現(xiàn)同項檢查多組數(shù)據(jù)，則采用最差的生理指標計分。胰腺感染包括胰腺壞死感染、胰腺假性囊腫繼發(fā)感染或胰腺膿腫。記錄2組MODS、胰腺感染和死亡比例。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 11.5軟件對本研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示。2組患者在年齡、APACHEⅡ評分、Marshall評分、HCT和輸入液體量方面的比較采用秩和檢驗;兩組相關資料構成比(發(fā)病原因、MODS、胰腺感染和死亡)間的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般情況

2組患者在性別、年齡、發(fā)病原因、入院 APACHEⅡ和Marshall評分以及入院HCT等方面的差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2 兩組患者各指標比較

液體治療第1天，早期目標治療組的HCT較傳統(tǒng)治療組顯著降低;治療第3天，早期目標治療組APACHEⅡ和Marshall評分也較傳統(tǒng)治療組明顯降低，其差異有統(tǒng)計學意義(表2)。早期目標治療組入院1周內(nèi)發(fā)生MODS以及胰腺感染和住院死亡比例低于傳統(tǒng)治療組，但其差異無統(tǒng)計學意義(表2)。入院24 h，早期目標治療組液體輸注量為(6 354.29±2 735.81)mL，傳統(tǒng)治療組為(5 125.63±1 608.45)mL，其差異有統(tǒng)計學意義(P=0.043);入院72 h，早期目標治療組累計液體輸注量為(17 318.65±4 263.34)mL，傳統(tǒng)治療組為(16 203.72±3 728.56)mL，其差異無統(tǒng)計學意義(P=0.591)。

表1 2組患者入院時相關數(shù)據(jù)比較Tab.1 Comparison of the data on admission between two groups

表2 2組患者液體治療后相關數(shù)據(jù)比較Tab.2 Comparison of related data after fluid therapy between two groups

3 討論

SAP早期大量液體丟失進入第三間隙，需要液體治療以糾正低血容量和維持組織血流灌注。胰腺壞死、胃腸黏膜受損及細菌移位、MODS的發(fā)生等均與組織低灌注有關。液體治療的目的是提高組織灌注壓，增加細胞氧供，減輕器官功能損害程度。雖然SAP早期通過液體治療改善組織氧合的重要性不言而喻，但在輸注液體種類、速度、體積，選擇監(jiān)測指標，治療目標及達標時間等方面尚存爭議，有待研究和制定以循證醫(yī)學為依據(jù)的液體治療方案。目前正在進行的2項前瞻性隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)主要探討早期目標指導下液體治療對SAP患者預后的影響［10-11］。但是，這2項研究正處于納入病例階段，其結果尚未公布。

SAP早期雖非感染性疾病，但其循環(huán)改變既表現(xiàn)為低血容量狀態(tài)，也具有血流分布異常、心肌抑制、血管內(nèi)皮細胞通透性增加等嚴重感染的血流動力學特征。目前臨床仍缺乏準確、有效、簡便的血流動力學監(jiān)測方法以評估患者的血容量狀態(tài)，致使在SAP早期液體治療中常存在預計輸液量與實際體液丟失量之間偏差較大的現(xiàn)象，造成液體治療困難，從而不能盡早保證充分有效的組織血流灌注。在SAP的早期治療中，積極的液體輸注以及對持續(xù)低血壓患者使用血管活性藥物仍然是治療的關鍵，而液體治療的目標及終點的判定需采用已經(jīng)證實有效的生理指標作為參考，并根據(jù)患者對液體治療的反應性、SAP的演進、合并癥的出現(xiàn)及合并疾病等確定相適應的具體目標。2004年，SSC［8］提出對嚴重感染和感染性休克患者早期進行目標指導下液體治療的建議。該建議所確定的目標試圖從心臟前負荷、組織有效灌注壓和氧耗等方面反映組織灌注情況，以使液體治療達到有效提高組織氧合的目的。雖然一些學者［12-13］對SSC液體治療建議的有效性仍存在質疑，但迄今尚無研究能提出推翻SSC建議的有力證據(jù)，也沒有學者提出較SSC建議更可靠的監(jiān)測指標或更合理的治療目標?，F(xiàn)有的證據(jù)仍提示SSC建議的液體治療方案有益。2008年發(fā)表的SSC診治指南修訂版［14］應用新的循證醫(yī)學方法對證據(jù)質量及推薦等級進行再評價，并對指南內(nèi)容進行了更新。新指南在液體治療方面仍沿用了2004版的推薦意見［12］。若以該指南建議中任何單項指標評價SAP患者有效血容量狀態(tài)或對液體治療的反應性都有偏頗，但若將所有指標同時進行動態(tài)監(jiān)測、綜合分析，便可較為準確地反映SAP患者組織灌注水平，并據(jù)此制訂和不斷完善液體治療方案。另外，SSC建議的監(jiān)測指標在臨床也較易獲得，具有簡便、實用等特點。2005年始，我們參照SSC提出的液體治療方案，制定了SAP早期液體治療目標;為盡早改善組織血流灌注，提高細胞氧攝取和利用能力，減輕器官功能損害嚴重程度，應在初始液體治療的6～12 h內(nèi)達到預定目標。需要說明的是，SSC建議在6 h內(nèi)液體治療達標，但在實際工作中考慮到患者高齡、合并心肺疾病及對液體治療的反應性等因素，我們將目標治療延長至12 h。

在全身血流動力學指標正常的基礎上，如何糾正組織隱匿性缺氧成為SAP早期液體治療的關鍵，但首先需要有反映組織氧合水平的可靠指標。臨床常以意識狀態(tài)、皮膚濕冷或花斑、甲床毛細血管再充盈時間延長(＞2 s)、代謝性酸中毒等指標反映組織的氧合狀態(tài)，但它們的敏感性并未經(jīng)嚴格的研究驗證。早期目標指導液體治療組與傳統(tǒng)液體治療組之間的差別除了達標時間不同外，前者的目標中增加了組織氧合參數(shù)——ScvO2和乳酸值。ScvO2與細胞氧耗相關，因此它較動脈血氧飽和度或氧分壓更能反映組織的氧合水平。ScvO2的局限性在于某些條件下不能敏感地反映組織的氧合狀態(tài)，例如當線粒體對氧攝取和利用障礙或組織血流分布異常時，ScvO2可能正常，甚至升高。休克可導致組織氧輸送下降，線粒體氧化磷酸化過程受到影響，引起線粒體缺氧。此時，機體能量供應則依賴無氧酵解，使細胞內(nèi)乳酸生成增加，導致血乳酸水平升高。相對于ScvO2，血乳酸值更容易得到。需要指出，休克時血乳酸升高可能是丙酮酸脫氫酶受到抑制的結果，因此一個時間點的血乳酸值并不直接反映組織氧合水平，特別是對于高動力休克患者而言［15］。有研究［16-17］提示，早期乳酸清除率與患者預后相關;乳酸清除率＞10% 可作為組織氧輸送恢復的標志，并且也是休克患者能否存活的獨立預測因素。也有研究［13］提示，就評價組織氧合狀態(tài)有效性而言，乳酸清除率與ScvO2相同。由于血乳酸清除率與組織氧合及患者預后相關［16］，因此除了SSC建議的液體治療目標外，我們還引用入院6～12 h乳酸清除率作為早期液體治療的目標。

血液濃縮可導致包括胰腺在內(nèi)的組織低灌注，而液體治療可緩解血液濃縮，改善組織微循環(huán)。一些研究［18-20］顯示，入院時 HCT＞0.47，并且經(jīng)過24 h治療仍處于血液濃縮狀態(tài)的SAP患者的胰腺壞死和器官功能損害幾率增加。另有研究［21-22］證實，入院24 h持續(xù)血液濃縮是SAP患者預后不佳的危險因素。雖然沒有證據(jù)支持經(jīng)過液體治療改善了血液濃縮狀態(tài)能夠預防胰腺壞死［23］，也不能確定 SAP早期最佳HCT值，但是盡早維持 HCT在合理水平(0.30～0.35)以改善微循環(huán)和維持氧輸送已成為共識。SSC建議HCT應維持≥0.30。本研究顯示，多數(shù)SAP患者入院時處于血液濃縮狀態(tài)，經(jīng)過早期目標指導的液體治療，血液濃縮狀態(tài)有明顯改善，但仍不能證實早期目標治療組MODS、胰腺感染和死亡比例的降低與HCT的下降相關。

SAP早期，由于毛細血管通透性增加，液體正平衡量過大導致組織水腫、氧彌散距離增寬，加重組織缺血、缺氧，進而產(chǎn)生器官功能不全。一項回顧性研究顯示，入院24 h內(nèi)輸液量超過4L的SAP患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的比例明顯增加［24］。因此，有學者認為限制性液體治療可改善SAP患者的預后［25］，但限制性液體治療目標尚不明確和統(tǒng)一。另有研究［26-27］顯示，早期大量液體治療(入院24 h輸液量占入院72 h輸液總量＞33%)可降低SAP患者器官功能不全的發(fā)生率和病死率。本研究提示，雖然早期目標治療組入院24 h內(nèi)輸入液體體積較傳統(tǒng)治療組明顯增加，但可顯著降低入院3 d的APACHEⅡ和Marshall評分，并在一定程度上降低MODS、胰腺感染和死亡比例，卻不增加入院一周內(nèi)ARDS發(fā)生率(早期目標治療組對傳統(tǒng)治療組:52%vs 62%，P=0.393)。因此，采用SSC建議的早期液體治療方案對SAP患者是安全、有效的。

需要強調的是，液體治療過程中應嚴密監(jiān)測血流動力學狀態(tài)，根據(jù)獲取的相關參數(shù)制訂和調整液體治療策略，最終達到合理、安全的治療目標。液體治療時應注意，既不要治療偏向保守產(chǎn)生組織灌注不足，也不可輸液過于激進導致心肺負荷加重。為減少大量輸注晶體液所導致的組織水腫、肺水腫和腹腔內(nèi)高壓或腹腔室隔綜合征的發(fā)生，應適當補充膠體液或進行血液濾過。不過有研究［28-29］顯示，膠體液在改善休克患者預后方面并不優(yōu)于晶體液。

SAP繼發(fā)感染及其轉歸受多方面因素影響，與患者炎性反應能否減弱或及時終止、炎性反應因子能否有效清除、胰腺壞死是否繼續(xù)，胰腺感染和其他合并癥能否得到有效控制等諸多因素相關。因此，SAP需要綜合治療。以盡早有效地改善組織血流灌注和氧合功能為宗旨，綜合多項指標的目標指導下液體治療方案能否對SAP患者轉歸起決定性作用尚不清楚。本研究有限的病例結果提示，早期目標指導的液體治療可在某種程度上緩解SAP病情，但能否減少胰腺壞死、降低胰腺感染率和病死率有待RCT的研究結果。

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