李永貴，劉富強

（山東省醫(yī)用高分子材料重點實驗室，山東省醫(yī)療器械研究所，山東 濟南250100）

2011年10月24日，美國FDA批準了Lundbeck公司的Onfi（clobazam）片劑作為一種輔助藥物用于治療成人或2歲及以上兒童的Lennox－Gastaut綜合征（LGS）相關的癲癇癥狀.Onfi用于治療在美國受影響的患者人數(shù)不超過200 000的較為罕見的疾病，它被FDA指定為孤兒藥.

通用名：Clobazam

商品名：Onfi

化學式：7－Chloro－1－methyl－5－phenyl－1H－1，5 benzodiazepine－2，4（3H，5H）－dione

分子式：C16H13O2N2Cl

結構式：

1 作用機制

Clobazam是一種1，5－苯二氮卓類藥物，確切的作用機制還不完全清楚，但被認為通過與γ－氨基丁酸（GABA）A受體上的苯二氮卓位點結合而增強GABA能神經傳遞.

2 藥代動力學

單次或多次劑量給予Onfi后，超過10～80mg的劑量范圍時Clobazam的最大血漿濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）是與劑量成比例的.根據(jù)一項人口藥代動力學分析，Clobazam的藥代動力學在5～160mg·d－1范圍內是直線的.Clobazam被修飾為只有其1／5活性的N－去甲氧異安定.Clobazam和N－去甲氧異安定的平均消除半衰期（t1／2）分別為36～42h和71～82h.

吸收：Clobazam經口服后迅速和廣泛地被吸收.單次或多次劑量給藥后，達到最高濃度（Tmax）的時間范圍為0.5～4 h.與一種口服溶液劑相比，Clobazam的相對生物利用度大約為100%.Onfi與食物一起或當在蘋果醬中壓碎后給藥是不影響吸收的.

分布：Clobazam是親脂性的，可以迅速分布于身體各處，在穩(wěn)定狀態(tài)下，其表觀分布容積大約為100L.Clobazam與N－去甲氧異安定的體外血漿蛋白結合率分別大約為80%～90%和70%.

代謝與排泄：Clobazam在肝中廣泛地被代謝，大約劑量的2%在尿液中、1%在糞便中作為未改變的藥物被排泄.Clobazam主要的代謝途徑包括N－脫甲基作用，主要作用酶是CYP3A4，較少范圍內是CYP2C19和CYP2B6.N－去甲氧異安定是Clobazam的一種活性代謝產物，是在人體內的主要循環(huán)代謝產物，并且在治療劑量下，血漿濃度是母體化合物的3～5倍.根據(jù)動物和體外受體結合數(shù)據(jù)，與母體化合物相比，N－去甲氧異安定的相對功效在1／5至相同功效范圍內.N－去甲氧異安定主要被CYP2C19廣泛地引起代謝.N－去甲氧異安定和其代謝產物包含了在尿液中總的與藥物有關的化合物的約94%.單次口服給予放射性標記的藥物后，約劑量的11%在糞便中排出和約82%在尿液中排出.

多形的CYP2C19是有藥理學活性的N－去甲氧異安定代謝的主要作用酶.在CYP2C19慢代謝者中，相比，N－去甲氧異安定的水平在血漿中比CYP2C19快代謝者高5倍，在尿液中高2～3倍.

3 臨床研究

作為伴隨Lennox－Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作的輔助治療，Onfi的功效在2項多中心控制研究（研究1和研究2）中得到證明.兩項研究在疾病特征和聯(lián)合抗癲癇藥（AED）治療上的觀點是相似的.最常見的聯(lián)合AED治療藥包括：丙戊酸鹽、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯.

研究1：研究1（N＝238）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括4周的基線期、3周的滴定期和12周的維持期.年齡2～54歲、最近或先前診斷患有LGS的患者按照體重分為2組（12.5～30kg或＞30kg），然后隨機地服用安慰劑或三種目標維持劑量之一的Onfi（見表1）.

表1 研究1的日總劑量（mg·d－1）

劑量高于5mg·d－1采用分成2份劑量給藥.

主要功效的指標是從4周的基線期到12周的維持期內，每周癲癇跌落發(fā)作（張力缺乏、強直或肌陣攣）、又稱為猝倒癥的發(fā)作頻率降低的百分率.

安慰劑組、低劑量組、中劑量組和高劑量組的給藥前基線平均每周跌落發(fā)作頻率分別為98、100、61和105.從圖1中可以看出每周跌落發(fā)作頻率下降的平均百分率的下降，所有Onfi劑量組在統(tǒng)計學上高于安慰機組（P＜0.05）.這個顯示出了劑量依賴性.

圖1 每周跌落發(fā)作頻率的平均百分率的下降（研究1）

圖2 Onfi和安慰劑治療的跌落發(fā)作響應（研究1）

圖2顯示了研究1中Onfi與安慰劑治療的不同類型患者的每周跌落發(fā)作頻率的變化.發(fā)作頻率增加的患者列在圖中左側的“worse”中，發(fā)作頻率下降的患者被分為5類.

在3個月的維持期內沒有跡象顯示Onfi療效耐受性的發(fā)生.

研究2：研究2（N＝68）是一項高劑量和低劑量Onfi的隨機、雙盲對照研究，包括4周的基線期、3周的滴定期和4周的維持期.年齡2～25歲、最近或先前診斷為LGS的患者按體重隨機分為2組（12.5～30kg或＞30kg），然后隨機地給予低目標劑量的Onfi（體重≤30kg的日劑量為5mg；體重＞30kg的日劑量為10mg）或高目標劑量的Onfi（體重≤30kg的日劑量為20mg；體重＞30kg的日劑量為40mg），并且進入3周滴定期.

主要功效的指標是從4周的基線期到4周的維持期內，每周癲癇跌落發(fā)作（張力缺乏、強直或肌陣攣）、又稱為猝倒癥的發(fā)作頻率降低的百分率.

與低劑量組的相比，觀察到高劑量組在發(fā)作頻率方面在統(tǒng)計學上有更加顯著的降低（中位百分率降低93%vs 29%，P＜0.05）.

4 規(guī)格與劑量

有5、10和20mg3種規(guī)格的片劑，每天兩次服用（5mg劑量的可作為單日劑量服用）.

5 適應證

適用于年齡≥2歲的Lennox－Gastaut綜合征（LGS）患者癇性發(fā)作的輔助治療.

6 不良反應

Onfi常見的不良反應包括嗜睡、鎮(zhèn)靜、發(fā)燒、流口水、便秘、咳嗽、尿路感染、失眠（失眠癥）、攻擊行為、疲勞、上呼吸道感染、煩躁、嘔吐、吞咽困難、協(xié)調障礙（共濟失調）、支氣管炎以及肺炎.