文◎王中君

▲藥監(jiān)工作人員在開(kāi)展“非藥品冒充藥品”的專項(xiàng)檢查

我國(guó)是一個(gè)以生產(chǎn)仿制藥為主的國(guó)家，仿制藥數(shù)量占上市藥品總量的97%以上。如“感冒清熱顆?！笔桥R床常見(jiàn)的感冒藥之一，但筆者在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上對(duì)“感冒清熱顆?！边M(jìn)行查找，卻發(fā)現(xiàn)有160種同名藥品，分別對(duì)應(yīng)著160家不同的藥品生產(chǎn)企業(yè)。它們大多都是仿制藥。仿制藥相比原研藥質(zhì)量是否相同？仿制藥的安全性如何？它是如何上市的？日前，筆者就此展開(kāi)了調(diào)查。

專利藥品保護(hù)期達(dá)20年

《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，仿制藥是指注冊(cè)申請(qǐng)我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物；仿制藥應(yīng)與被仿制藥品種一致，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。仿制藥是與原研發(fā)藥在劑量、安全性、效力（不管如何服用）、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相似的一種仿制品。

我國(guó)專利法對(duì)于疾病的診斷和治療方法不授予專利權(quán)，但對(duì)于為診斷和治療疾病而發(fā)明的各種藥品、儀器，設(shè)備是可以被授予專利的。藥品用于治療疾病，受到專利法的保護(hù)?！吨腥A人民共和國(guó)專利法》規(guī)定，發(fā)明專利權(quán)的期限為20年，實(shí)用新型專利權(quán)和外觀設(shè)計(jì)專利權(quán)的期限為十年，均自申請(qǐng)日起計(jì)算。在國(guó)際上，一般藥品專利的保護(hù)期限也是20年，世界各國(guó)的專利藥品保護(hù)期到期后，其他國(guó)家和制藥廠即可生產(chǎn)仿制藥。我國(guó)的藥品生產(chǎn)企業(yè)也可以申請(qǐng)注冊(cè)仿制專利藥。例如：目前，絡(luò)活喜（苯磺酸氨氯地平片) 是世界上治療高血壓的處方量最大的品牌藥物，是輝瑞公司的專利產(chǎn)品。專利到期后，我國(guó)有60多家藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)到了批準(zhǔn)文號(hào)，生產(chǎn)仿制藥——苯磺酸氨氯地平片。

在發(fā)達(dá)國(guó)家，原研發(fā)藥與仿制藥療效差別的概念已經(jīng)深入到這些國(guó)家的醫(yī)生和患者頭腦中。在國(guó)外，患者拿著醫(yī)生的處方去藥店配藥時(shí)，藥劑師會(huì)問(wèn)患者：你要原研發(fā)藥還是仿制藥？患者可根據(jù)病情和醫(yī)生的建議作出相應(yīng)的選擇。

高利潤(rùn)帶來(lái)的安全隱患

原研發(fā)藥，即指原創(chuàng)性的新藥，經(jīng)過(guò)對(duì)成千上萬(wàn)種化合物層層篩選和嚴(yán)格臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市。筆者在調(diào)查中了解到，原研發(fā)藥從研發(fā)到投入市場(chǎng)需要近15年時(shí)間和數(shù)億美元的費(fèi)用，而且研發(fā)新藥具有很高的風(fēng)險(xiǎn)，并非一定成功。因此，目前，只有大型跨國(guó)制藥企業(yè)才有能力研制。

由于在生產(chǎn)工藝，原料藥等方面的不同，仿制藥的療效可能與原研發(fā)藥不盡相同。同時(shí)，仿制藥存在的一些藥品不良反應(yīng)等藥品安全問(wèn)題也應(yīng)引起重視。北京市發(fā)布的“2010年度藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)”顯示，喹諾酮類藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量連續(xù)7年再居首位；896例次的左氧氟沙星不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量連續(xù)7年居首位。在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，與左氧氟沙星注射劑相關(guān)的嚴(yán)重病例報(bào)告在喹諾酮類品種中較為突出。嚴(yán)重不良反應(yīng)事件以全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害，胃腸系統(tǒng)損害為主。其中，過(guò)敏反應(yīng)問(wèn)題較為典型。筆者在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在國(guó)家局網(wǎng)站的數(shù)據(jù)庫(kù)中輸入“左氧氟沙星注射液”，可查到117條記錄，我國(guó)的左氧氟沙星注射劑都是仿制藥。因?yàn)榉轮扑巸r(jià)格低、使用量大，市場(chǎng)上可選擇品種多，收到的不良反應(yīng)報(bào)告自然相對(duì)較多；原研發(fā)藥價(jià)格高、使用量小，收到的不良反應(yīng)報(bào)告相對(duì)較少。所以單單從不良反應(yīng)方面進(jìn)行比較，雖然沒(méi)有可比性，不能得出原研發(fā)藥比仿制藥更安全的結(jié)論。但單從數(shù)字上看也應(yīng)關(guān)注仿制藥品的安全性問(wèn)題，嚴(yán)把審批關(guān)，加強(qiáng)監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量安全。

仿制藥上市須經(jīng)過(guò)強(qiáng)制檢驗(yàn)

《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)仿制藥的申請(qǐng)有著較為嚴(yán)格的要求，其中第十二條規(guī)定，仿制藥申請(qǐng)是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)；對(duì)于已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑，增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)需按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱《藥品管理法》）中也規(guī)定，對(duì)于仿制藥，在上市前應(yīng)當(dāng)強(qiáng)制檢驗(yàn)。

筆者認(rèn)為，還應(yīng)注意的是，上市前檢驗(yàn)的藥品，是針對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后生產(chǎn)的藥品，不能與注冊(cè)申請(qǐng)中的檢驗(yàn)混為一談。《藥品注冊(cè)管理辦法》第七十七條規(guī)定，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)自受理申請(qǐng)之日起，5日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。此處的樣品檢驗(yàn)是注冊(cè)申請(qǐng)中的檢驗(yàn)，此時(shí)，藥品還沒(méi)有取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第八十一條規(guī)定，國(guó)家食藥監(jiān)管局藥品審評(píng)中心依據(jù)技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果形成綜合意見(jiàn)后，上報(bào)國(guó)家食藥監(jiān)管局，國(guó)家食藥監(jiān)管局依據(jù)綜合意見(jiàn)，做出審批決定。符合規(guī)定的，發(fā)給“藥品批準(zhǔn)文號(hào)”或者“藥物臨床試驗(yàn)批件”。仿制藥首次上市前抽樣檢驗(yàn)的對(duì)象，是在藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)技術(shù)審評(píng)，取得“藥品批準(zhǔn)文號(hào)”后生產(chǎn)的藥品。例如：《北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于進(jìn)一步落實(shí)首批產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和抽驗(yàn)工作的通知》（京藥監(jiān)注〔2008〕18號(hào)）規(guī)定，一般品種在通過(guò)技術(shù)審評(píng)后，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)，由各?。▍^(qū)、市）局組織開(kāi)展生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和首批產(chǎn)品的抽驗(yàn)工作，檢驗(yàn)合格后方可上市銷售。為此，北京市藥監(jiān)局發(fā)布了《北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開(kāi)展首批產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和抽驗(yàn)工作的通知》（京藥監(jiān)注[2008]2號(hào)），制訂了具體工作程序和要求。

上市前未檢驗(yàn)就銷售可能觸犯刑法

筆者通過(guò)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在一些藥品生產(chǎn)企業(yè)手中握有很多藥品批準(zhǔn)文號(hào)，但一次也沒(méi)有生產(chǎn)過(guò)。如果企業(yè)后來(lái)生產(chǎn)了藥品，未按要求對(duì)生產(chǎn)的藥品做首批上市產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和抽驗(yàn)，未經(jīng)檢驗(yàn)就銷售了首批上市的藥品。筆者認(rèn)為，這種行為應(yīng)按生產(chǎn)，銷售假藥論處。

《藥品管理法》第四十八條第三款規(guī)定，依照本法，必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的，按假藥論處。依據(jù)《藥品管理法》第七十四條進(jìn)行處罰，生產(chǎn)、銷售假藥的，沒(méi)收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產(chǎn)、銷售藥品貨值金額二倍以上五倍以下的罰款；有藥品批準(zhǔn)證明文件的予以撤銷，并責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷“藥品生產(chǎn)許可證”、“藥品經(jīng)營(yíng)許可證”或者“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證”；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。

依據(jù)2011年5月1日起施行的新的《中華人民共和國(guó)刑法》，生產(chǎn)銷售假藥罪的入罪門(mén)檻降低了。在行政執(zhí)法中，藥監(jiān)工作人員可能會(huì)遇到仿制藥首次上市前未經(jīng)檢驗(yàn)就銷售的違法行為，它甚至?xí)|犯生產(chǎn)銷售假藥罪。因此，藥監(jiān)執(zhí)法人員和藥品生產(chǎn)企業(yè)都不能對(duì)此掉以輕心。

▲藥監(jiān)工作人員在對(duì)藥店的藥品進(jìn)行抽驗(yàn)

▲藥監(jiān)工作人員在藥店進(jìn)行藥品快速篩查