徐東超，曲敏杰，姜殿平，李成斌，郭 靜，阮久勇

（1大連工業(yè)大學(xué)紡織與材料工程學(xué)院，遼寧 大連 116034；2大連奇凱醫(yī)藥科技有限公司，遼寧 大連 123000）

研究開(kāi)發(fā)

（S）-2-芐氧基丙醛的合成及結(jié)構(gòu)表征

徐東超1，曲敏杰1，姜殿平2，李成斌2，郭 靜1，阮久勇1

（1大連工業(yè)大學(xué)紡織與材料工程學(xué)院，遼寧 大連 116034；2大連奇凱醫(yī)藥科技有限公司，遼寧 大連 123000）

（S）-2-芐氧基丙醛是有機(jī)合成及制藥的重要中間體，本文以（S）-乳酸乙酯為原料，經(jīng)四氫吡咯胺化、氯化芐醚化、紅鋁還原反應(yīng)合成了（S）-2-芐氧基丙醛，考察了胺化的反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和原料的摩爾比對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果表明：當(dāng)胺化反應(yīng)時(shí)間為75 h，最佳的反應(yīng)溫度為25 ℃，四氫吡咯與（S）-乳酸乙酯的摩爾比為1.4∶1時(shí)，胺化反應(yīng)收率為94%，三步總收率為61.8%，采用GC-MS、IR、1H NMR表征確定了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，研究結(jié)果為（S）-2-芐氧基丙醛的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

（S）-乳酸乙酯；胺化反應(yīng)；（S）-2-芐氧基丙醛；合成

碳青霉烯類(lèi)抗生素為迄今抗菌譜最廣、抗菌活性較強(qiáng)的一類(lèi)抗生素，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)頭孢菌素耐藥菌仍可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用。細(xì)菌對(duì)該類(lèi)藥物不存在交叉耐藥性，因而對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌及厭氧菌都有強(qiáng)大的抗菌活性[1-3]。（S）-2-芐氧基丙醛不僅是合成碳青霉烯類(lèi)藥物的關(guān)鍵化合物，同時(shí)又是有機(jī)合成和醫(yī)藥工業(yè)的重要中間體，因此，這類(lèi)化合物的合成研究越來(lái)越受到人們的重視[4-7]。

目前傳統(tǒng)的（S）-2-芐氧基丙醛的合成方法主要有以下兩種：其一，以（S）-乳酸乙酯為原料在芐基化試劑氧化銀的作用下直接芐基化生成（S）-2-芐氧基-丙酸乙酯，經(jīng)四氫鋰鋁還原為（S）-2-芐氧基丙醇，（S）-2-芐氧基丙醇再氧化成（S）-2-芐氧基丙醛，該制備方法中所用原料氧化銀和四氫鋰鋁價(jià)格昂貴，成本太高；其二，采用二甲胺將（S）-乳酸乙酯的酯基酰胺化，再與一般的芐基化試劑氫氧化鈉或氫化鈉反應(yīng)合成（S）-2-芐氧基丙醛，但該方法所用原料中的二甲胺沸點(diǎn)過(guò)低，室溫下為氣態(tài)，要求反應(yīng)裝置必須密封，反應(yīng)壓力較高且操作危險(xiǎn)性大[8-11]。本論文采用四氫吡咯代替二甲胺與（S）-乳酸乙酯反應(yīng)，再經(jīng)氯化芐醚化、紅鋁還原反應(yīng)等3步反應(yīng)完成了（S）-2-芐氧基丙醛的合成，同時(shí)對(duì)樣品進(jìn)行了紅外和核磁共振波譜分析。其中四氫吡咯與（S）-乳酸乙酯的胺化反應(yīng)條件溫和，在室溫下即能發(fā)生反應(yīng)，并有效地降低了生產(chǎn)成本，更適于產(chǎn)品工業(yè)化，具有良好的實(shí)際應(yīng)用和開(kāi)發(fā)價(jià)值。反應(yīng)原理如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

甲苯為工業(yè)品；四氫吡咯（化學(xué)純），上海晶純?cè)噭┯邢薰?；（S）-乳酸乙酯（化學(xué)純），上海晶純?cè)噭┯邢薰?；氫化鈉，分析純，天津光復(fù)科技發(fā)展有限公司；氯化芐，分析純，天津光復(fù)科技發(fā)展有限公司；36%～38%鹽酸，分析純，天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司；紅鋁-甲苯溶液，優(yōu)級(jí)純，羅門(mén)哈斯中國(guó)公司上海代理處；異丙醇，分析純，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司。

氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀，6890／5975C，美國(guó)安捷倫公司；精密增力電動(dòng)攪拌器，JJ-1，江蘇金壇市江南儀器廠；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，XMTF-6000，上海申生科技有限公司；數(shù)顯智能油鍋，ZKYY，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；核磁共振波譜儀，INOVA 400，美國(guó)Varian公司；紅外光譜儀，SpectrumOne-B，美國(guó)泊金埃爾默公司。

1.2 合成方法

1.2.1 （S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺（產(chǎn)物1）的合成

將四氫吡咯100 g滴加到裝有（S）-乳酸乙酯118 g的反應(yīng)釜中，保溫?cái)嚢?5 h，加入甲苯減壓蒸出過(guò)量的四氫吡咯和乙醇，得到淺褐色油狀液體（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺138 g，收率為94%。

1.2.2 （S）-N,N-四亞甲基-2-芐氧基乳酸酰胺（產(chǎn)物2）的合成

控制釜溫0 ℃，將（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺138 g的甲苯溶液緩慢滴加到裝有氫化鈉44 g和甲苯435 g的反應(yīng)釜中，劇烈攪拌4.5 h，然后滴加氯化芐128 g，攪拌15 h。酸洗反應(yīng)液，甲苯萃取水層，用水洗有機(jī)層，合并有機(jī)層蒸出甲苯，然后加入石油醚重結(jié)晶、抽濾，得到淺黃色晶體200.4 g，收率為91.3%。

1.2.3 （S）-2-芐氧基丙醛（產(chǎn)物3）的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)釜中加入（S）-N,N-四亞甲基-2-芐氧基乳酸酰胺甲苯溶液684 g，-10 ℃滴加紅鋁243.5 g和甲苯的稀釋液，保溫?cái)嚢?8 h，控制釜溫-5～0 ℃滴加異丙醇，攪拌30 min，酸洗溶液，減壓蒸餾，得到無(wú)色油狀液體101.7 g，收率為72.1%，3步總收率為61.8%。

1.2.4 分析測(cè)試

采用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）聯(lián)用儀分別測(cè)定了叔丁基苯基碳酸酯和肼基甲酸叔丁酯的出峰時(shí)間和離子的準(zhǔn)確質(zhì)量（色譜柱30 m×0.32 mm×0.25 μm；汽化溫度260 ℃；起始溫度80 ℃，12 ℃/min，程序升溫到260 ℃；固定相聚硅氧烷；質(zhì)譜70 eV），計(jì)算方法采用面積歸一法定量，未考慮校正因子。

化合物1 MS（m/z）：143 （M+），128，98，71，55，30。RT=9.540 min.

化合物2 MS（m/z）：234（M+），188，160，142，127。RT=14.838 min

化合物3 MS（m/z）：163（M+—1），135，107，91，77。RT=8.320 min

2 結(jié)果與討論

在（S）-2-芐氧基丙醛制備過(guò)程中，主要考察了胺化反應(yīng)中反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和摩爾比對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響。

2.1 反應(yīng)溫度對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響

表1為反應(yīng)時(shí)間為75 h，四氫吡咯和（S）-乳酸乙酯的摩爾比為1.4∶1，考察反應(yīng)溫度對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響

由表1可知，隨著反應(yīng)溫度越高，收率先增大后減小。當(dāng)反應(yīng)溫度高于25 ℃時(shí)，反應(yīng)中的焦油逐漸增多，這可能是當(dāng)反應(yīng)溫度高時(shí)，原料和生成物中含有的羥基相互聚合生成了大分子化合物。

2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響

表2為反應(yīng)溫度為25 ℃、四氫吡咯和（S）-乳酸乙酯的摩爾比為1.4∶1時(shí)，反應(yīng)時(shí)間對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響結(jié)果。

由表2可見(jiàn)，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)物的收率逐漸提高，當(dāng)反應(yīng)達(dá)到75 h時(shí)，收率達(dá)到94%，再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)物的收率提高幅度不大。因此，反應(yīng)時(shí)間為75 h比較合理。

2.3 物料投料比對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺產(chǎn)物收率的影響

表3為反應(yīng)溫度為25℃、反應(yīng)時(shí)間為75 h時(shí)，物料投料比對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響結(jié)果。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響

表3 物料投料比對(duì)（S）-N,N-四亞甲基乳酸酰胺收率的影響

由表3可知，隨著四氫吡咯的增加，產(chǎn)物的收率逐漸增加，當(dāng)物料投料n(四氫吡咯)∶n[（S）-乳酸乙酯]= 1.4∶1時(shí)，再提高四氫吡咯的量，產(chǎn)物收率提高的幅度較小，并且會(huì)增加反應(yīng)成本。因此，n（四氫吡咯）∶n[（S）-乳酸乙酯]= 1.4∶1較合理。

2.4 （S）-2-芐氧基丙醛的紅外分析

反應(yīng)產(chǎn)品經(jīng)處理提純后進(jìn)行紅外光譜分析，見(jiàn)圖1，解析紅外光譜圖可知：在1454 cm-1處存在苯環(huán)骨架振動(dòng)峰，在698 cm-1、738 cm-1兩處存在苯環(huán)—CH面外彎曲振動(dòng)峰，由此可證明苯環(huán)是單取代；在1094 cm-1處存在醚鍵C—O—C的伸縮振動(dòng)峰；在1733 cm-1處存在羰基的伸縮振動(dòng)峰；在1374 cm-1處存在的峰為C—H伸縮振動(dòng)的倍頻峰與羰基的C—H伸縮振動(dòng)產(chǎn)生的基頻費(fèi)米共振的結(jié)果；在2870 cm-1處為甲基的伸縮振動(dòng)峰。以上分析表明產(chǎn)物譜圖中有（S）-2-芐氧基丙醛的特

征峰[12-13]。

圖1 （S）-2-芐氧基丙醛的紅外譜圖

2.5 （S）-2-芐氧基丙醛的核磁分析

產(chǎn)物的核磁分析見(jiàn)圖2，由圖2可知：δ=1.26附近的二重峰為3位置上氫的偶合吸收峰，δ=3.82附近的多重峰為2位置上氫的偶合吸收峰，δ=9.58附近的二重峰為1位置上氫的偶合吸收峰，δ=4.56附近的單峰為4位置上的氫，δ=7.24～7.31附近的峰為苯環(huán)5、6、7、8、9位置上的氫，結(jié)合紅外譜圖和氣質(zhì)分析表明該化合物為（S）-2-芐氧基丙醛。

3 結(jié) 論

以（S）-乳酸乙酯為原料，經(jīng)四氫吡咯胺化、氯化芐醚化、紅鋁還原反應(yīng)合成了（S）-2-芐氧基丙醛，當(dāng)胺化反應(yīng)時(shí)間為75 h、最佳的反應(yīng)溫度為25 ℃、四氫吡咯與（S）-乳酸乙酯的摩爾比為1.4∶1時(shí)，胺化反應(yīng)收率最高達(dá)到94%，合成（S）-2-芐氧基丙醛總收率為61.8%。雖然反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，但總體反應(yīng)對(duì)設(shè)備及溫度均無(wú)非?？量桃?，一個(gè)反應(yīng)釜即能滿(mǎn)足生產(chǎn)要求，適于工業(yè)化生產(chǎn)，頗具開(kāi)發(fā)價(jià)值。

圖2 （S）-2-芐氧基丙醛的1H NMR譜圖

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Synthesis and characterization of（S）-2-benzyloxyl propanal

XU Dongchao1，QU Minjie1，JIANG Dianping2，LI Chengbin2，GUO Jing1，RUAN Jiuyong1
（1School of Textile and Material Engineering，Dalian Polytechnic University，Dalian 116034，Liaoning，China；2Dalian Qi-Chem Pharmaceutical Technology Company Limited，Dalian 123000，Liaoning，China）

Vanadium redox flow battery is a highly efficient storage energy installs. The electrolyte influence the battery capacity directly. （S）-2 - benzyloxy propanal was synthesized by the amination of pyrrolidine，the etherification of benzyl chlorine and sodium bisaluminiumhydride with ethyl（S）-lactate as raw material. The reaction time ，the reaction temperature and the mole ratio of raw material in the process of amination were investigated. The results showed that the yield of amination reaction was about 94% when amination reaction time was 72 h，the reaction temperature was 25 ℃ and the mole ratio of pyrrolidine to ethyl（S）-lactate was 1.4∶1. The overall yield was about 61.8%. The product structure was characterized and confirmed by GC-MS，IR and1H NMR. The results provided important theoretical base for the industrial production of（S）-2 - benzyloxy propanal.

ethyl（S）-lactate；amination reaction；（S）-2-benzyloxyl propanal；synthesis

TQ 460.3

A

1000-6613（2012）06-1318-04

2012-01-05；修改稿日期：2012-02-17。

徐東超（1984—），男，碩士研究生。E-mail dongchaoxx@126.com。聯(lián)系人：曲敏杰，教授，主要從事高分子改性、有機(jī)中間體合成研究。E-mail minjiequ2005@126.com。