肖 衡

(上海大學上海市應用數(shù)學和力學研究所，上海200072)

DNA彈性非線性:剛?cè)峁矟钠婷罱M合

肖 衡

(上海大學上海市應用數(shù)學和力學研究所，上海200072)

謹以此文敬獻先師錢偉長教授百年誕辰，致以深深敬重和深切懷念!

在與細胞組織的相互作用過程中，DNA分子經(jīng)由彈性大變形和形態(tài)轉(zhuǎn)換途徑實現(xiàn)其生物功能，因而DNA彈性的精確表征對深入了解DNA功能具有本質(zhì)意義．然而，由于深刻非線性，在完整直接意義上，DNA彈性的內(nèi)蘊力學特征仍有待揭示，基于該內(nèi)蘊特征的顯式直接表征一直尚未獲得．提出可經(jīng)由組合軟/硬線彈簧的簡單途徑了解DNA彈性非線性，由此表明DNA彈性非線性源于高柔度和高剛度的奇妙組合．該發(fā)現(xiàn)揭示出DNA彈性深刻非線性的內(nèi)蘊幾何特征，從而給出直至裂斷的全變形范圍顯式直接張力-伸長公式．該公式首次給出表征DNA彈性的一組完整特性常數(shù)，并給出單、雙鏈DNA分子的統(tǒng)一表征．該研究結(jié)果在獨立于任何子結(jié)構(gòu)細節(jié)的直接普遍意義上導出．

DNA;伸長;超伸長;彈性;非線性;高柔度;高剛度;張力-伸長公式

Abstract:DNA molecules perform biological functions via large elastic deformations and conformational changes in their interactions with the cellular machinery．Accordingly，adequate characterization of DNA elasticity is instrumental to an in-depth understanding of DNA functions．Because of their profound complexity，however，nonlinear features inherent in DNA elasticity remains to be uncovered in a direct and full sense，and a unified and explicit characterization over the entire stretch range is still unavailable．This paper suggests that DNA elastic nonlinearities may be understood by combining linear springs with high compliance and high rigidity．This finding uncovers the inherent geometrical feature in profound nonlinearities of DNA elasticity，and leads to a unified and explicit force-extension formula up to breaking．This formula reveals for the first time a complete set of characteristic constants for DNA elasticity and is shown to provide a unified characterization for both double-and single-stranded DNA molecules．Results are presented in a straightforward and broad sense independent of any substructural details．

Key words:DNA;stretching;overstretching;elasticity;nonlinearity;high compliance;high rigidity;force-stretch formula

DNA分子的本質(zhì)生物功能經(jīng)由與細胞組織的相互作用予以實現(xiàn)，并發(fā)生一系列與這些相互作用相關(guān)聯(lián)的對生命至關(guān)重要的生物學過程，揭示并了解這些過程的本質(zhì)有重要意義．在這些過程中，DNA分子以特定方式經(jīng)歷彈性變形(彎曲、伸長、扭轉(zhuǎn)等)和形態(tài)轉(zhuǎn)變(剝離、融合、超伸長等)以使得細胞組織(酶、蛋白質(zhì)等)可如實地讀取、轉(zhuǎn)錄和復制攜帶于雙螺旋中的基因密碼指令．特別是，在必要時，雙螺旋DNA分子的雙鏈結(jié)構(gòu)必須分離開啟編碼鏈，以實現(xiàn)對應RNA或DNA基對的合成．然而，DNA分子通常應保持足夠“強健”以確保所攜帶的基因信息完好無損．這一切都表明，DNA分子需要可柔可剛、剛?cè)峁矟?，這兩個極端方面的要求意味著DNA分子應具有獨特的深刻的非線性力學性質(zhì)．因而，研究揭示DNA分子的力學性質(zhì)，對深入了解DNA分子本身及其在與細胞組織相互作用過程中發(fā)生的生物物理和生物化學過程有著深遠的意義［1-3］．但對單個DNA分子力學性質(zhì)的直接測量和深入研究，則有待于相關(guān)實驗技術(shù)和理論方法不斷的成熟和發(fā)展．

近年來，單分子操縱技術(shù)實現(xiàn)了對DNA彈性的精確測量．在一系列研究中，研究者們一方面努力揭示DNA分子在力的作用下的結(jié)構(gòu)和形態(tài)變化，另一方面力圖找到表征全變形范圍DNA彈性力-變形關(guān)系的精確表達式．文獻［4-5］測量并分析了雙螺旋DNA分子在0．01～10 pN張力作用下的伸長．文獻［6-11］測量了單、雙鏈DNA分子在80～120 pN甚至更高力的作用下的伸長行為．在60～70 pN范圍的強張力情形下，Cluzel等［7］發(fā)現(xiàn)了超伸長轉(zhuǎn)換的高度協(xié)同形態(tài)轉(zhuǎn)換，該轉(zhuǎn)換將通常的B-DNA形態(tài)轉(zhuǎn)換為新的S-DNA超伸長形態(tài)．迄今為止，該轉(zhuǎn)換以及在強力下后繼結(jié)構(gòu)和形態(tài)的轉(zhuǎn)換引起了研究者們［12-20］的廣泛關(guān)注．關(guān)于這些方面的評述可參見文獻［21-23］．

在具備了以上翔實可靠的測試數(shù)據(jù)的基礎上，一系列致力于研究DNA分子的全伸長范圍張力-伸長關(guān)系的力學表征的緊密工作得以開展．基于聚合物鏈統(tǒng)計法［4-5，7，24-30］或原子層次及其他子結(jié)構(gòu)層次上的計算機模擬法［13，31-37］或唯象建模法［38］，研究者們均已建立或?qū)С鱿喈敹嗄Ｐ秃徒Y(jié)果，其中在擬合子結(jié)構(gòu)模型和實測數(shù)據(jù)方面［33-34，36］以及連續(xù)統(tǒng)力學建模方面［38］已達到很好的模擬與實測一致的效果．另一方面，研究者們力圖獲得含待定可調(diào)參數(shù)的解析表達式．Bustamante等［5］報道過一個基于蠕蟲狀鏈模型的內(nèi)插公式，該公式在低于超伸長力的張力情形下與 DNA熵彈性的實測數(shù)據(jù)［25］相符．Vologotskii［24］和 Bouchiat等［28］提出了進一步的內(nèi)插公式(最新發(fā)展參見文獻［39-40］)．Ogden 等［38］基于變化參考構(gòu)型從連續(xù)統(tǒng)力學角度導出了一個單一解析表達式．然而，由于深刻非線性復雜性，DNA彈性非線性在直接意義上的內(nèi)蘊特征仍有待揭示，其主要原因是具有該內(nèi)蘊特征的直至裂斷的全變形范圍顯式直接張力-伸長表達式尚有待于發(fā)現(xiàn)．特別地是，現(xiàn)有結(jié)果須分別處理單、雙鏈DNA分子情形．各種模型和模擬的綜述可參見文獻［23，41-44］以及前述參考文獻．

雖然以上各項研究基于各種層次上分子細節(jié)的模型和模擬直接聯(lián)系到子結(jié)構(gòu)機制并給出種種相關(guān)細節(jié)，然而，卻沒有直接聯(lián)系到DNA彈性非線性的內(nèi)蘊特征，且不直接關(guān)聯(lián)到張力-伸長關(guān)系實測數(shù)據(jù)．相反地，研究者們需要付出大量精力處理在模型理論分析和計算中以及在擬合實測數(shù)據(jù)和計算機數(shù)值模擬中出現(xiàn)的種種復雜性和困難［37，40，44-45］，以期獲得近似結(jié)果．原則上，對于溫度效應、pH值以及離子濃度等各種溶液條件，相關(guān)步驟和過程需重復進行．

為避免上述狀況，另辟蹊徑將極有助益．事實上，橡膠彈性理論［46］表明，可從以下兩種途徑研究和表征聚合物等橡膠類固體的彈性大變形:一種是基于子結(jié)構(gòu)特征的物理途徑，另一種是直接基于應力-變形關(guān)系的解析表達式的唯象途徑．如前所述，在DNA彈性研究方面，已導出許多基于物理途徑的重要結(jié)果，這些結(jié)果從多方面闡明了DNA彈性的物理機制．另一方面，尚不清楚通過唯象途徑可達到何種程度的了解．鑒于DNA彈性非線性極度復雜，一般認為不太可能通過直接唯象途徑導出有意義的結(jié)果．然而，由已有的橡膠彈性的研究［46］可知，唯象途徑可以無需涉及子結(jié)構(gòu)細節(jié)，而是以統(tǒng)一直接的方式達到更精確的模擬效果．此外，基于唯象途徑可以統(tǒng)一處理各種變形模式，包括拉伸、彎曲、扭轉(zhuǎn)及其組合［47-50］．作為第一步，本工作將基于唯象途徑研究DNA分子在張力下的伸長變形．為此，研究關(guān)鍵點在于如何發(fā)現(xiàn)和理解DNA彈性非線性在直接唯象意義上的內(nèi)在幾何和物理特征，以及如何從所了解的內(nèi)在特征導出張力-伸長關(guān)系的直接表達式．如果該唯象途徑可行，則DNA彈性非線性在直接意義上將由代表DNA分子張力-伸長曲線內(nèi)在幾何特征的特性常數(shù)組所表征，并由此給出依據(jù)這些特性常數(shù)的顯式直接張力-伸長公式．由于可建立內(nèi)在幾何特征與測試數(shù)據(jù)之間的直接關(guān)系，因此可以在唯一、顯式意義上由實測數(shù)據(jù)直接獲得特性參數(shù)．下面將說明該新途徑及由此導出的新結(jié)果．

圖1 具有軟/硬線彈簧之間四重光滑轉(zhuǎn)變直至裂斷的DNA彈性非線性Fig．1 DNA elastic nonlinearities with 4-fold smooth transitions between soft and hard linear springs up to breaking

1 軟/硬線彈簧的光滑組合

本工作的主要思想是基于DNA分子張力-伸長曲線內(nèi)在非線性幾何特征，顯然該特征可直接從前述實測數(shù)據(jù)導出．這表明，雙螺旋DNA分子的彈性非線性事實上可由4個線彈簧以及一個下降段之間的四重光滑轉(zhuǎn)變所表征(見圖1)．因而，DNA彈性非線性源于高柔度與高剛度之間的多重光滑組合．圖1中(從左至右)，第一個初始彈簧很軟，具有低剛度k0(高柔度);第二個是硬彈簧，具有高剛度k1;第三個彈簧也很軟，稱為超伸長彈簧，具有低剛度kBS(高柔度)，其對應于從B-DNA到S-DNA的超伸長轉(zhuǎn)變;第四個是硬彈簧，具有高剛度k2;最后，DNA分子沿具有負斜率kb的下降段發(fā)生裂斷．這里將低剛度k0和kBS分別稱為初始和超伸長剛度;將高剛度k1和k2分別稱為第一和第二強化剛度;而將kb稱為裂斷坡度．以上便是表征雙螺旋DNA分子伸長行為的5個特性常數(shù)．此外，將兩個硬彈簧段的中間伸長值分別稱為第一和第二強化伸長，記為x1和x2;將超伸長彈簧段中間的張力值以及最高點的張力峰值分別記為fBS和fm，從而進一步給出4個特性常數(shù)．以上所述9個常數(shù)就是表征雙螺旋DNA分子直至裂斷的伸長行為的一個完整特性參數(shù)組．

雙螺旋DNA分子在張力下伸長行為的四重光滑轉(zhuǎn)變?nèi)缦?首先，從初始軟彈簧k0到第一硬彈簧k1的光滑轉(zhuǎn)變;然后，從第一硬彈簧k1到超伸長軟彈簧kBS的光滑轉(zhuǎn)變;接著，從超伸長軟彈簧kBS到第二硬彈簧k2的光滑轉(zhuǎn)變;最后，從第二硬彈簧k2到負斜率坡度段kb的光滑轉(zhuǎn)變．下面范式總結(jié)了上述四重光滑轉(zhuǎn)變:

初始軟彈簧～第一硬彈簧～超伸長軟彈簧～第二硬彈簧～裂斷，

該轉(zhuǎn)變范式揭示了雙螺旋DNA分子全伸長范圍彈性非線性的奇妙特征．如本工作開端所預計，雙螺旋DNA分子的確被賦予了可柔可剛、剛?cè)峁矟姆欠擦W性能．這表明，DNA分子的彈性非線性源于高柔度與高剛度的奇妙組合，該組合的精確顯式解析表征將在下節(jié)給出．

2 統(tǒng)一形式的顯式公式

如前所述，雙螺旋DNA分子本質(zhì)上或表現(xiàn)出軟/硬線彈簧行為或經(jīng)歷軟硬彈簧間的光滑轉(zhuǎn)變．與此同時，根據(jù)DNA彈性的四重光滑轉(zhuǎn)變直至裂斷的非線性特征給出了9個特性常數(shù)的完整參數(shù)組．在直接唯象意義上，每一個這樣的常數(shù)表示DNA彈性非線性內(nèi)在幾何和物理特征的一個方面．依據(jù)前述9個特性常數(shù)，DNA在全伸長范圍的彈性非線性可由統(tǒng)一形式的顯式解析表達式所表征．很明顯，這樣的表達式呈現(xiàn)出了高度非線性，因為在高柔度和高剛度之間的每次轉(zhuǎn)變都表現(xiàn)出強烈的非線性特征．為獲得DNA彈性非線性的統(tǒng)一形式的顯式張力-伸長公式，下述觀察是關(guān)鍵:與表征軟/硬線彈簧的線性函數(shù)相結(jié)合，雙曲正弦函數(shù)恰能刻畫四重光滑轉(zhuǎn)變的強烈非線性特征．

為說明上述觀察，引進如下雙曲正弦函數(shù):

其中(x1，x2)是第一和第二強化伸長，而β1＞0和β2＞0是兩個無量綱常數(shù)(將在后面給出)．對于β1和 β2，存在兩個很小的量 0＜δ1＜＜x1和 0＜δ2＜＜x2，使得雙曲正弦函數(shù)S1和S2表現(xiàn)出如下急劇轉(zhuǎn)變性質(zhì):

這表明，雙曲正弦函數(shù)Si在中心為強化伸長xi的一個很狹窄的范圍之外可以被視為取值為0或1．并且，在該狹窄區(qū)內(nèi)，Si是一個坡度很陡的線性段(見圖2)．至此可以顯見，S1和S2的急劇轉(zhuǎn)變性質(zhì)在無耦合顯式意義上恰好表征了前述軟硬彈簧間的四重急劇轉(zhuǎn)變，且它們各自的線性段表征了剛度很高的兩個硬彈簧．此外，可引入具有小坡度的兩個線性函數(shù)來表征具低剛度的兩個軟彈簧．

圖2 雙曲正弦函數(shù)具有陡峭轉(zhuǎn)變段的急劇轉(zhuǎn)變性質(zhì)Fig．2 Sharp transition feature of hyperbolic function with steep transition part

由上述事實可引出如下中心結(jié)果:依據(jù)前述9個特性常數(shù)，在包含所有內(nèi)在特征的精確顯式意義上，DNA彈性非線性可由線性函數(shù)和雙曲正弦函數(shù)的簡單組合來表征．事實上，令x和y分別表示作用于DNA分子的張力和所導致的伸長，則DNA分子的張力-伸長關(guān)系可由下式表征:

式中，k0為初始剛度，而 a1，b1，β1，a2，b2和 β2為 6 個常數(shù)(將在后面給出)．從S1和S2的急劇轉(zhuǎn)變性質(zhì)(參見式(2))可推斷，在3個較寬廣的伸長區(qū)域內(nèi)，式(3)分別給出了圖1中兩個軟彈簧段以及下降段;而在2個狹窄區(qū)域內(nèi)，式(3)分別給出了兩個硬彈簧段．應用式(2)和 tanhβi≈1可推出，式(3)對0＜x＜x1-δ1，x1+δ1＜x＜ x2-δ2，x＞x2+δ2可分別給出:

而對 x1-δ1＜x＜x1+δ1和 x2-δ2＜x＜x2+δ2可分別給出:

由此可推斷，如圖1所示的DNA分子張力-伸長關(guān)系的四重光滑轉(zhuǎn)變以及所有的內(nèi)在特征的確包含在前面給出的特征表達式(3)之中．進一步地，式(3)中的6個常數(shù)可由上述簡化關(guān)系導出，并由圖1所示的9個特性常數(shù)給出如下:

關(guān)聯(lián)于雙曲正弦函數(shù)S1和S2，常數(shù)β1和β2在表征4個線彈簧及下降段之間的四重光滑轉(zhuǎn)變中起本質(zhì)作用，因而將它們分別稱為DNA分子的第一和第二轉(zhuǎn)變指標．這兩個指標愈大，在4個軟/硬線彈簧之間的轉(zhuǎn)變將愈急?。硪环矫?，適中的β1和β2值將給出和緩的轉(zhuǎn)變．

值得指出的是，上述表達式表征了直接基于張力-伸長曲線的內(nèi)在幾何特征，在這種意義上其既是內(nèi)蘊的又是顯式的．由于可以無耦合方式逐個地獲得9個特性常數(shù)的估計，進而得到更精確的結(jié)果，因而，可避免在擬合實測數(shù)據(jù)時多參數(shù)非線性最優(yōu)化近似所涉及的各種數(shù)值困難的發(fā)生和降低復雜性［38，44］．

作為例子，考慮Wenner等［18］給出的測試數(shù)據(jù)．擬合結(jié)果如下:

單位分別為 x(nm/bp)，f(pN)，k(pN·bp/nm)，以及

單位分別為 a(pN)，b(pN·bp/nm)，β(bp/nm)．擬合情況如圖3所示．從以上4個剛度值可看到，兩個極端，即極高柔度和極高剛度的確融合于DNA彈性之中．

DNA分子的伸長行為，特別是超伸長行為依賴于溶液條件．溫度、pH值、離子濃度等條件對超伸長轉(zhuǎn)變的影響的研究參見文獻［12，14-20］及其他相關(guān)文獻．顯式公式(3)～(5)可包括溶液條件的各種效應，事實上，這些效應的表征可直接地由所引入的特性常數(shù)隨所涉及溶液條件的變化給出，即可直接由測試數(shù)據(jù)導出．例如，Shokri等［20］證明了超伸長力fBS線性關(guān)聯(lián)于離子濃度;此外，溫度和pH值對超伸長力的影響可參見前述參考文獻．

由文獻［13，15-17］可知，雙鏈DNA分子在超伸長轉(zhuǎn)變后因雙鏈融合可表現(xiàn)為類似單鏈DNA分子．在式(3)中，由于超伸長轉(zhuǎn)變關(guān)聯(lián)于S1項，因而該項的消失可引出單鏈DNA分子的表征．于是，式(3)～(5)可作為單、雙鏈DNA分子伸長行為的統(tǒng)一表征．為說明此事實，在式(3)～(5)中，令a1=0，b1=0以及x1=x2，則式(3)～(5)可簡化為

上述公式即為單鏈DNA分子張力-伸長關(guān)系的顯式表達式．

不同于雙鏈DNA分子，單鏈DNA分子不發(fā)生超伸長轉(zhuǎn)變，僅在下降段起始會出現(xiàn)急劇轉(zhuǎn)變現(xiàn)象;并且在裂斷前出現(xiàn)一次由轉(zhuǎn)變指數(shù)β2表征的和緩轉(zhuǎn)變，且β2遠小于雙鏈DNA情形．在單鏈情形下，涉及到一個初始剛度為k0的軟彈簧和一個剛度為k2的硬彈簧，以及強化伸長x2、張力峰值fm和 裂斷坡度kb，這5個特性常數(shù)可由擬合顯式直接表達式(6)～(7)和測試數(shù)據(jù)得到．例如，通過擬合Smith等［8］的數(shù)據(jù)可給出如下特性常數(shù):

由于缺乏裂斷下降段的測試數(shù)據(jù)，為簡化起見，這里取kb=0，這意味著在張力峰值fm后出現(xiàn)理想屈服行為．與上述測試數(shù)據(jù)的擬合情況如圖3所示，圖中張力y的單位為pN，伸長x的單位為nm/bp．單鏈DNA數(shù)據(jù)(·)引自文獻［8］，雙鏈DNA數(shù)據(jù)(x)引自文獻［16］．為清晰起見，這里只示出文獻［8］中的一些代表點(其他未示出點密布在示出點周圍)．基對數(shù)目取為 48．5 kbp．在該方面，Smith 等［8］報道過的自由連接鏈模型可很好地符合測試數(shù)據(jù)．

圖3 單、雙鏈DNA分子測試數(shù)據(jù)的擬合Fig．3 Matching test data for dsDNA and ssDNA

從上述兩個剛度值明顯可見，單鏈DNA分子的彈性依然是高柔度與高剛度的組合，不過，高剛度與低剛度的比值不再如雙鏈DNA分子情形下那樣大．此外，轉(zhuǎn)變指數(shù)β2也不再很大．因此，單鏈DNA分子在兩個軟硬彈簧之間的轉(zhuǎn)變不再那么急劇，而變得較為和緩．

3 結(jié)束語

本工作在不依賴于DNA分子子結(jié)構(gòu)細節(jié)的普遍直接意義上，通過統(tǒng)一形式的精確顯式張力-伸長表達式給出了表征DNA彈性非線性的完整內(nèi)蘊常數(shù)組．這些常數(shù)代表了DNA分子張力-伸長曲線的內(nèi)在幾何特征．非零常數(shù)a1和b1代表了雙鏈DNA分子伸長行為的獨特特征，即從B-DNA到S-DNA的超伸長轉(zhuǎn)變，而a1和b1均為0的情形代表了單鏈DNA分子的伸長行為．此外，轉(zhuǎn)變指數(shù)β1和β2表征了高柔度和高剛度之間的急劇轉(zhuǎn)變．一般而言，DNA彈性非線性的內(nèi)蘊特征可由前述揭示的9個特性常數(shù)所表征．了解這些常數(shù)如何關(guān)聯(lián)于雙螺旋和基序列構(gòu)造，以及在建立9個特性常數(shù)相互聯(lián)系基礎上的物理研究具有極其重要的意義．

DNA分子的大彈性變形模式包括伸長、彎曲、扭轉(zhuǎn)以及這三種模式的組合等．本工作基于唯象途徑研究了DNA分子的伸長變形模式．結(jié)合近期相關(guān)研究中引入的統(tǒng)一方法，預期可將處理伸長模式的主要思想和方法推廣到處理DNA分子的其他非線性變形模式，包括彎曲、扭轉(zhuǎn)以及伸長與扭轉(zhuǎn)的組合等，研究結(jié)果將另行報道．

致謝 作者對肖成念在繪圖等方面的協(xié)助表示感謝．

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DNA Elastic Nonlinearities:Remarkable Combination of High Compliance and High Rigidity

XIAO Heng
(Shanghai Institute of Applied Mathematics and Mechanics，Shanghai University，Shanghai 200072，China)

Q 615;O 343

A

1007-2861(2012)05-0441-07

10．3969/j．issn．1007-2861．2012．05．001

2012-07-18

211工程科研啟動基金資助項目(A15B00209032)

肖 衡(1963～)，男，教授，博士生導師，博士，研究方向為材料建模與結(jié)構(gòu)安全．E-mail:xiaoheng@shu．edu．cn