陳 敏 譚 兵 蔣 勇 白 玉 王 穎 萬 躍 (重慶市腫瘤研究所放療科，重慶 400030)

放射治療是局部晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的主要治療手段之一，但長期以來放療療效未能明顯提高，根治性放射治療的5年生存率僅為4% ～10%〔1〕。其主要原因是常規(guī)放療總劑量難以提高，局部控制率較低;其次是腫瘤組織內(nèi)存在對放射線抗拒的乏氧細(xì)胞，降低放療療效。因此，如何提高靶區(qū)劑量及增加肺癌乏氧細(xì)胞的放射敏感性已成為提高肺癌放射治療效果的重要途徑。容積調(diào)強(qiáng)放療(VMRT)是一種精確放療方式，可以最大限度提高腫瘤靶區(qū)劑量而使周圍正常組織損傷降到最低，放療增敏劑甘氨雙唑鈉可提高乏氧腫瘤細(xì)胞對射線敏感性，兩者聯(lián)合使用能否提高局部晚期NSCLC的放療療效尚無定論。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院2010年7月至2011年3月收治的經(jīng)檢查確診為ⅢA～ⅢB期的老年NSCLC患者40例，隨機(jī)分為試驗組(容積調(diào)強(qiáng)放療+甘氨雙唑鈉)和對照組(單純?nèi)莘e調(diào)強(qiáng)放療)。實驗組20例，男性12例，女性8例，中位年齡72歲;鱗癌15例，腺癌5例。對照組20例，男性14例，女性6例，中位年齡70歲;鱗癌16例，腺癌4例。采用CT平掃及增強(qiáng)檢查進(jìn)行分期(參照1997年國際抗癌聯(lián)盟UICC標(biāo)準(zhǔn))，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，均為初治病人。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)纖支鏡活檢或痰脫落細(xì)胞或肺穿刺病理學(xué)證實，有放射治療適應(yīng)證，血常規(guī)、肝腎功、心電圖均正常，無腦、肝及骨等全身轉(zhuǎn)移情況。Karnofsky評分＞70分，無器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3 給藥方法 試驗組在放療前給予注射用甘氨雙唑鈉(商品名:希美納)800 mg/m2，加入100 ml生理鹽水靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，用藥后1 h內(nèi)放療，每周3次(周一、三、五用藥)，連續(xù)用藥至放療結(jié)束。對照組行單純放射治療。

1.4 放射治療 病人雙手上舉抱頭，仰臥于CT平板床上后，熱塑體膜固定，螺旋CT掃描，層厚5 mm，圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸至治療計劃系統(tǒng)工作站后，在CT圖像上勾畫重要器官與靶區(qū)，腫瘤區(qū)(GTV)定義為CT圖像可見的病變范圍及縱隔內(nèi)短徑大于10 mm的淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)(CTV)定義為GTV外放6、8 mm(鱗癌6 mm、腺癌8 mm)，考慮到腫瘤運(yùn)動和擺位誤差，計劃靶區(qū)(PTV)定義為CTV沿三維方向外放6～8 mm。治療計劃設(shè)計:采用瓦里安治療計劃系統(tǒng)、Varian-ix直線加速器6-MVX射線照射，制定RapidArc調(diào)強(qiáng)治療計劃，應(yīng)用劑量體積直方圖(DVH)對靶體積、危及器官進(jìn)行劑量評估。照射靶區(qū)包括原發(fā)病灶及肺門、縱隔淋巴結(jié)。

1.5 療效評價 在放療前、放療中每隔2 w、放療后8 w分別進(jìn)行胸部CT片檢查，進(jìn)行對比分析評價近期療效。根據(jù)CT片對瘤體最大直徑和最大垂直直徑進(jìn)行測量，將其乘積作為評定療效的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。腫瘤對治療的反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評定。WHO腫瘤近期療效評定標(biāo)準(zhǔn):①完全緩解(CR):可見病變完全消失，至少維持4 w以上。②部分緩解(PR):腫塊縮小50%以上，維持4 w以上，無新病灶出現(xiàn)，無任何病灶的增長惡化。③穩(wěn)定(SD):腫塊縮小不到50%，增大不超過25%，無新的病灶出現(xiàn)。④進(jìn)展(PD)，腫塊增大超過25%，或出現(xiàn)新病灶。CR+PR為有效。放療中每周查血常規(guī)，每隔2 w查肝腎功能及心電圖。毒副作用評價:放射性食管炎、放射性肺炎判定按放射治療毒性標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。其他毒性反應(yīng)按照WHO毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評價，分為0～Ⅳ度。放射增敏比:根據(jù)國際上增敏比(SER)的定義，達(dá)到同樣的生物效應(yīng)在無藥與有藥時的放射劑量之比，即根據(jù)達(dá)到CR或PR治療標(biāo)準(zhǔn)時的對照組與試驗組兩組中位照射劑量之比評價甘氨雙唑鈉對NSCLC放療的增敏作用。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS10.0軟件行χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 放療第4周，放射治療劑量達(dá)DT 40 Gy時試驗組有效率(CR+PR)為45%(9/20)，對照組有效率為35%(7/20)。放療后8 w，試驗組 CR 10例，PR 7例，SD 2例，PD 1例，總有效率為85%(17/20);對照組CR 8例，PR 5例，SD 5例，PD 2例，總有效率為65%(13/20)，兩組比較有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組SER比較 療效達(dá)PR時試驗組和對照組的中位照射劑量分別為:30 Gy、50 Gy;療效達(dá)CR時，試驗組和對照組的中位照射劑量分別為:56 Gy、68 Gy。根據(jù)SER定義計算療效達(dá)PR時SER值50/30=1.7，達(dá)CR時的SER值68/56=1.2。

2.3 安全性評價 40例患者均順利完成治療，使用甘氨雙唑鈉后未出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道反應(yīng)，無意識、運(yùn)動和感覺改變等神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)，肝腎功能及心電圖檢查治療前后無異常。試驗組、對照組放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制Ⅰ～Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異。見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)比較(n)

3 討論

隨著肺癌發(fā)病率的逐年上升，NSCLC已經(jīng)占到肺癌的80%左右，其中大多為不能手術(shù)的局部晚期NSCLC。局部晚期NSCLC占NSCLC病例的70% ～80%，在這部分患者中，放射治療占有重要地位〔3〕。但是，長期以來放療效果沒有明顯的提高，其主要的原因是常規(guī)放療不能有效地將劑量集中于靶區(qū)內(nèi)，周圍器官受量較高，總劑量難以提高，局部控制率較低;其次，由于腫瘤組織內(nèi)存在對放射線照射抗拒的乏氧細(xì)胞，在常規(guī)放療劑量治療時，這部分細(xì)胞不易被殺死，一旦細(xì)胞乏氧狀態(tài)改善后仍能繁殖，成為腫瘤治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛在根源〔4〕。因此，采用更先進(jìn)的容積調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)提高靶區(qū)劑量及使用放療增敏劑增加肺癌乏氧細(xì)胞的放射敏感性已成為提高局部晚期NSCLC放射治療療效的重要途徑。

Fletcher〔5〕認(rèn)為放射治療局部晚期 NSCLC可能需要約100 Gy的劑量。但因肺組織及鄰近的心臟、食管等組織耐受劑量有限，給予60 Gy以上的劑量在常規(guī)放療中是較困難的。本研究采用容積調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，使病人接受的治療劑量更為精確，并確保對正常組織和重要器官的避讓，其準(zhǔn)確的適形劑量分布和均勻的靶區(qū)覆蓋在避免并發(fā)癥的情況下，提高了腫瘤靶區(qū)的劑量，從而提高局控率。

因為放療是直接效應(yīng)和利用氧形成超氧離子殺死細(xì)胞的間接效應(yīng)共同作用，故對富氧細(xì)胞療效較好;而乏氧細(xì)胞內(nèi)氧含量低，對放療不敏感。實體腫瘤中含有10%～50%的乏氧細(xì)胞，它們對放射線的耐受性比有氧細(xì)胞強(qiáng)2.5～4倍。因此在常規(guī)放療劑量時，這部分乏氧細(xì)胞不被有效殺滅，而大劑量的放療又給患者帶來較大的毒副反應(yīng)，使患者無法耐受，這就限制了放療的療效，留下了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。為了能高效地殺滅腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞，提高放療療效，本研究使用放療增敏劑甘氨雙唑鈉。甘氨雙唑鈉是一種新型硝基咪唑類化合物，其作用機(jī)制為:射線作用于腫瘤細(xì)胞后，引起細(xì)胞分子損傷，甘氨雙唑鈉的親電子作用能夠轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞受損分子上的電子，使損傷固定下來，從而明顯地增強(qiáng)放療的分子損傷效應(yīng);甘氨雙唑鈉對DNA修復(fù)酶，特別是聚合酶β有抑制作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞中受損DNA分子的修復(fù);抑制腫瘤乏氧細(xì)胞的潛在致死損傷修復(fù)(PLDR)和亞致死損傷修復(fù)(SLDR)，進(jìn)而提高放療對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用。本研究表明，甘氨雙唑鈉可提高老年局部晚期NSCLC的有效率，并可降低腫瘤達(dá)到CR和PR時所需的照射劑量，提高腫瘤放射治療的增益比，對腫瘤乏氧細(xì)胞有放療增敏作用，且毒副反應(yīng)小，是一種安全有效的藥物。甘氨雙唑鈉聯(lián)合容積調(diào)強(qiáng)放療療效優(yōu)于單純放療。與文獻(xiàn)〔6，7〕報道的結(jié)果基本一致。

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6 黨亞正，潭寶利，袁偉英，等.甘氨雙唑鈉對非小細(xì)胞肺癌三維適形放療增敏的臨床研究〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2006;3:180-1.

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