王 鵬,宋鐵兵,李士峰

(1.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江佳木斯 154007;2.大慶油田總醫(yī)院,黑龍江 大慶 163000)

依普沙坦(Eprosartan),化學(xué)名為(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基 ]-1H-咪唑-5-基 ]亞甲基 ]-2-噻吩丙酸,與氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(Valsartan)及厄貝沙坦(Irbesarten)等同屬血管緊張素Ⅱ (AngⅡ )受體拮抗劑,由史克必成公司開發(fā),商品名為 Teveten。該藥于1998年在德國上市 ,2000年在英國上市 ,用于高血壓的治療。依普沙坦為選擇性 AT1受體拮抗劑,通過選擇性地阻斷 AT1受體,松弛血管平滑肌 ,使血管舒張 ,排鈉利水,較少血容量,從而產(chǎn)生降壓作用[1]。

1的合成可以2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑?yàn)樵?與對溴甲基苯甲酸甲酯進(jìn)行 N-芐基化反應(yīng),產(chǎn)物在Pd/C催化下氫解去氯后與2-噻吩甲基丙二酸單乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng),產(chǎn)物水解后得到1[2,3]。由于咪唑甲醛 1位和3位的N原子在堿性條件下活性基本相同,導(dǎo)致此法近一半的副產(chǎn)物生成。也可以2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑(5)為原料,先經(jīng)過丙烯酸甲酯對3位 N進(jìn)行保護(hù)后再分別與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和2-噻吩基甲基丙二酸單乙酯進(jìn)行反應(yīng)得到中間體8,再經(jīng)水解得 1[4],此法步驟較短 ,避免了異構(gòu)體雜質(zhì)的形成 ,反應(yīng)條件溫和。本研究基于后法思路,用以下路線制得1:以2-正丁基-1H-咪唑 -4-酮(2)為原料,經(jīng)雙(三氯甲基)碳酸酯(3)甲?；?-正丁基-4-氯 -5-甲?；?1H-咪唑(4)[5],4經(jīng) Raney-Ni催化氫化得2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑(5),5經(jīng)丙烯酸甲酯烷基化得3-[(2-正丁基 -4-甲酰基-1H-咪唑)-1-基 ]丙酸甲酯(6),6與2-噻吩基甲基丙二酸單乙酯縮合得(E)-3-[2-正丁基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-4-基 ]-2-噻吩基-2-基甲基丙烯酸乙酯 (7),7與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得中間體8,再經(jīng)水解得到1。本研究使用了廉價(jià)、環(huán)保的雙 (三氯甲基)碳酸酯來制備4,在合成6時(shí)以甲苯代替乙酸乙酯做溶劑,簡化了操作,其中烷基化、芐基化2步反應(yīng)中間體無需分離,反應(yīng)條件溫和,適合工業(yè)生產(chǎn)。本路線1的總收率為72.4%(文獻(xiàn)[6]為 63.9%)。合成路線見圖1。

圖1 1的合成路線

1 材料

試劑:均為分析純。儀器:YRT-3型熔點(diǎn)測定儀(天津大學(xué)精密儀器廠),Agilent 1100型高效液相色譜儀。

2 方法和結(jié)果

2.1 合成過程

2.1.1 2-正丁基-4-氯-5-甲?；?1H-咪唑(4)的合成

將 2(14.1g,0.1mol)和甲苯(50mL)加至 250mL四頸瓶中,攪拌溶解 ,加入 DMF(21.9g,0.3mol)和雙(三氯甲基 )碳酸酯 (29.7g,0.1mol),按文獻(xiàn)[5]操作,制得淡黃色固體粗品 4(15.1g,96%),收 率 81%,mp92～94℃ (文獻(xiàn)[7]:收率 59%,mp93～94℃ )。

2.1.2 2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑(5)的合成

將 4溶于甲醇 (300mL)中 ,攪拌下加入醋酸鉀(5.0g,50mmol)、新制 Raney-Ni 7.0g,于室溫下通氫反應(yīng)20h。過濾,濃縮濾液,加水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有機(jī)相并濃縮至80mL,直接用于下一步反應(yīng)。

2.1.3 3-[(2-正丁基-4-甲酰基-1H-咪唑)-1-基 ]丙酸甲酯(6)的合成

將丙烯酸甲酯(10.4g,0.12mol)、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.8g,0.005mol)依次加入到 5的甲苯溶液中并攪拌加熱到 50～ 60℃反應(yīng) 7g。不需經(jīng)后處理,直接用于下一步反應(yīng)。

2.1.4 (E)-3-[2-正丁基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-4-基 ]-2-噻吩基-2-基甲基丙烯酸乙酯(7)的合成

將2-噻吩基甲基丙二酸單乙酯(26.4g,0.12mol)和哌啶(2.6g,0.03mol)加至上步得到的混合液中,減壓回流(65～ 75℃ )反應(yīng) 10h,通過分水法除去反應(yīng)中生成的水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,依次用20%的鹽水(50mL)和軟化水(50mL× 2)洗滌,減壓蒸餾除去甲苯,剩余物直接用于下一步反應(yīng)。

2.1.5 (E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基 )甲基 ]-1H-咪唑-5-基 ]亞甲基 ]-2-噻吩丙酸(1)的合成

將上述剩余物溶于60mL甲苯,加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(29.2g,0.13mol),在70-75℃下攪拌 30min,減壓蒸除甲苯,得到的黏稠油狀物加熱到100℃反應(yīng) 12h。將反應(yīng)物冷卻至 75～80℃,用 IMS(含有 1%體積比甲醇的乙醇,153mL)稀釋,加入20%氫氧化鈉水溶液(100mL)加熱至回流2h。反應(yīng)液保持在50～ 60℃,用 6mol/L的鹽酸調(diào)至 pH5.1～ 5.3。將得到的漿液冷卻至10～15℃,室溫靜置2h后過濾,將濾餅依次用50%IM S水溶液(100mL)和水(200mL)洗滌,經(jīng)甲醇/丙酮重結(jié)晶得30.7g白色晶體1,總收率為72.4%(以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮計(jì)),mp252.4-254.8℃(文獻(xiàn)[6]:mp250～253℃ ,收率 63.9%)。純度 98.3%[HPLC歸一化法:色譜柱 Hypersil BDS C18柱 (4.6mm× 250mm,5 μm);流動(dòng)相THF:50mM-pH3.5檸檬酸鹽緩沖液 (32:68);檢測波長286nm;柱溫 30℃;流速 0.25mL/min]。ESI-MS m/z:423[M-H]- 。1H-NHR(400M Hz,DMSO-d6)δ:12.77(br s,2H,11,15-OH)、 7.90(d,j=80Hz,2H,13-H)、 7.41(s,1H,5-H)、 7.34(s,1H,8-H)、 7.30-7.28(m,1H,9-H)、 7.05(d,j=8.0Hz,2H,14-H)、 6.91(dd,J=5.0Hz,1H,10-H)、6.79(dd,j=2.7Hz,1H,6-H)、 5.42(s,2H,12-CH2)、 3.98(s,2H,7-CH2)、2.63(t,J=7,2Hz,2H,4-CH2)、 1.53(m,2H,3-CH2)、 1.26(m,2H,2-CH2)、 0.80(t,J=7,2Hz,3H,1-CH3)

2.2 結(jié)果

本文合成了依普沙坦,總收率為72.4%,產(chǎn)品純度為98.3%(以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮計(jì)),本文重新改進(jìn)了依普沙坦的合成路線,并對第一、三、四步及純化方法進(jìn)行了改進(jìn),使得每步收率有了一定程度的提高,操作更加安全、簡便,降低了生產(chǎn)的成本。

3 討論

①在合成2-正丁基-4-氯-5-甲?；?1H-咪唑(4)時(shí),采用了雙(三氯甲基)碳酸酯代替劇毒的 POCl3作為甲酰化試劑,有著選擇性強(qiáng)、收率更高、毒性更低、操作安全的優(yōu)點(diǎn),且近年來雙 (三氯甲基 )碳酸酯的生產(chǎn)成本逐漸降低,在工業(yè)上必將有樂觀的前景。②在制備3-[(2-正丁基-4-甲?；?1H-咪唑)-1-基 ]丙酸甲酯(6)時(shí),選用甲苯代替文獻(xiàn)報(bào)道的乙酸乙酯作溶劑,不僅使反應(yīng)時(shí)間縮短了15h(文獻(xiàn)[8]反應(yīng)時(shí)間為 22h),而且避免了文獻(xiàn)方法中蒸除乙酸乙酯的操作步驟,所得產(chǎn)物可直接進(jìn)行下一步的反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了兩步反應(yīng)的“一勺燴”。③在合成(E)-3-[2-正丁基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-4-基 ]-2-噻吩基-2-基甲基丙烯酸乙酯(7)時(shí)采用了減壓回流法進(jìn)行分水操作,使反應(yīng)體系溫度維持在65～75℃,收率從40%[9]提高至 75%。④純化最終產(chǎn)品時(shí),采用甲醇 /丙酮重結(jié)晶發(fā)代替柱層析法,解決了費(fèi)時(shí)費(fèi)力高成本的問題,經(jīng)過三次重結(jié)晶產(chǎn)品純度可達(dá)98%以上,更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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