丁繼承，陶力中

（湖南省長沙市第八醫(yī)院 麻醉科，長沙 410000）

超前鎮(zhèn)痛是在傷害性刺激作用于機體之前采取措施，防止外周和中樞神經的敏感化，達到減少或消除傷害性刺激引起疼痛的目的[1]，是目前急性疼痛治療領域一個新的研究方向。單純闌尾切除術在臨床上被認為是小手術，但術后仍有疼痛，對痛閾低的患者尤為明顯，翻身下床疼痛加劇，影響患者術后康復。氟比洛芬酯是前列腺素酶抑制劑，是新一代甾體抗炎藥物，常規(guī)術后應用能有效抑制中等程度的術后疼痛[2]。本實驗主要研究使用氟比洛芬酯不同給藥方式行超前鎮(zhèn)痛對患者術后鎮(zhèn)痛效果及血漿β-內啡肽的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實驗經本院倫理委員會授權。選擇80例硬膜外麻醉下行單純闌尾切除術患者，年齡20～47歲?；颊咝?、肺、肝、腎功能及血常規(guī)、凝血功能、電解質水平均在正常范圍。既往均無阿片類藥物應用史、無酒精濫用史。80例患者隨機分為4組，每組20例。4組患者年齡、體重組間比較均無統(tǒng)計學顯著（均 P＞0.05） ，見表 1。

1.2 麻醉方法

所有患者術前30min肌肉注射苯巴比妥鈉100mg，阿托品0.5mg，進入手術室開放靜脈輸注林格液，常規(guī)監(jiān)測心率、血壓、脈搏血氧飽和度情況。行硬膜外穿刺一次性成功，注入2%鹽酸利多卡因3ml作為試驗量，患者無明顯不適，分次推注0.75%羅哌卡因10ml，部分患者因術中緊張予以靜脈注射咪達唑侖2mg，視術中情況考慮是否追加局麻藥物。

1.3 鎮(zhèn)痛方法

A組（氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛組）患者手術切皮前15min經靜脈給予氟比洛芬酯100mg（10ml），B組 （氟比洛芬酯術畢縫皮時給藥組）患者手術結束縫皮時經靜脈給予氟比洛芬酯100mg（10ml），C組（氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛復合術畢縫皮時給藥組）患者手術切皮前15min和手術結束縫皮時分別經靜脈給予氟比洛芬酯50mg（5+5ml），D組（對照組）患者手術切皮前15min經靜脈注射等量生理鹽水（10ml）。4組患者術后均不進行自控鎮(zhèn)痛。

1.4 疼痛評估

所有患者均采用 0～10級線性VAS在標尺的兩端標有從0～10的數字，數字越大表示疼痛強度越大。術前訪視患者時先向患者解釋，0代表無痛，1代表最輕微疼痛，10代表最嚴重疼痛，最后請患者在標尺上標記，以此了解4組患者術后的疼痛情況。

1.5 觀察指標

記錄患者硬膜外用藥量、手術時間，分別記錄4 組患者術畢蘇醒后 0h（T1）、1h（T2）、4h（T3）、8h（T4）、12h（T5）和 24h（T6）的 VAS 評分。 分別于患者入室后、術畢、術后12和24h抽取外周靜脈血5ml，離心，采用放射免疫分析方法（試劑盒均購自無錫華源生物技術有限公司）測定患者血漿β-內啡肽濃度。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料比較采用成組和配對t檢驗 ，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

各組患者均順利完成麻醉和手術，術中各組患者麻醉效果均滿意，未出現異常情況（如手術牽拉反應等），未加入其他麻醉鎮(zhèn)痛輔助藥物。4組患者術中局麻藥總用量及手術時間方面均無顯著性差異（均 P＞0.05），見表 1。

表2示，4組患者術前血漿β-內啡肽濃度均無顯著性差異（P＞0.05）。 B、D 組血漿β-內啡肽濃度術后顯著升高（P＜0.01），術后 12h達高峰，顯著高于術前水平（P＜0.01），高于同時點A組水平（P＜0.01），術后 24h仍顯著高于術前水平 （P＜0.01），同時高于同時點 A 組水平（P＜0.01）。 而A、C組在各時間點濃度變化不明顯，在術后各時間點均顯著低于 B、D組，且A、C組間無顯著性差異（P＞0.05）。

表3示，術后0、1、4h VAS評分A、C組均顯著低于 B、D組（均 P＜0.01），但 A 組與 C組間比較無顯著性差異（P＞0.05），且B組與D組間比較無顯著性差異 （P＞0.05）； 術后 8、12、24h 的 VAS評分4組間比較均無顯著性差異 （均P＞0.05）。

表 1 4組患者一般情況比較（x-±s）

表 2 患者圍手術期血漿β-內啡肽水平變化（ng/L，x-±s）

表3 4組患者術后24 h內 VAS評分的比較（x-±s）

3 討論

超前鎮(zhèn)痛的概念由Crile在本世紀初通過臨床觀察提出，后經 Woolf及Wall重提并發(fā)展。Dahl等[3]指出超前鎮(zhèn)痛是在術前即對傷害性感受加以阻滯而達到術后鎮(zhèn)痛或減輕疼痛的目的。手術引起強烈刺激包括2個階段：切割切口引起的初始階段，受損組織炎性反應；局部化學物質及酶釋放引起的繼發(fā)階段，此階段延續(xù)至術后較長時間。組織損傷一方面通過外周機制使傷感受器閾值降低產生周圍性致敏，另一方面刺激脊髓神經元使其興奮性升高而致中樞致敏，手術中中樞致敏可導致術后疼痛的擴散和延長，通過對周圍性致敏及中樞致敏的抑制可達到超前鎮(zhèn)痛的目的。

非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶，降低外周和中樞前列腺素的產生，減弱有害刺激引起的外周和中樞的敏感化，使有害刺激引起的疼痛反應減輕，但在起效前有潛伏期，且對血液中已產生的前列腺素樣物質并無拮抗作用，這使其成為預先給藥的理想藥物。氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛作用主要是對環(huán)氧酶（COX）的抑制作用及繼發(fā)減少末梢前列腺素的生成，末梢前列腺素的釋放主要源自COX-1，因為COX-2在基因表達后成為合成前列腺素的主要酶需要 2～8h。有學者認為，組織損傷前使用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥會抑制受損感受器官的過敏化，從而有可能減少對中樞神經系統(tǒng)的刺激[4]?；诖死碚摶A，在手術開始前使用氟比洛芬酯，目的是讓藥物能有足夠的作用時間被前列腺素合成細胞 （如巨噬細胞、中性粒細胞等）攝取，在創(chuàng)傷出現前即阻斷前列腺素的合成，起到所謂的超前鎮(zhèn)痛作用[5]。

氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體，可溶于大豆油中利用特殊工藝制成脂微球 （lipo micro sp heres，LM）制劑，用于靜脈注射。脂微球是一種以脂肪油為軟基質被磷脂膜包封的微粒體分散系，其中平均粒徑200nm乳粒被稱為脂質微球，LM在組織分布上與脂質體相似，可以選擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位，改變了藥物的體內分布，使藥物具有了靶向性，可以靶向聚集在手術切口及炎癥部位[6]，隨后被前列腺素（PG）合成細胞，如巨噬細胞和中性粒細胞攝取，抑制 PG的生物合成。因為具有上述特點 ，氟比洛芬酯可以靜脈給藥，在手術前應用方便可行，胃腸外給藥避免了對胃腸粘膜的直接刺激，術前用藥更加安全。健康受試者給藥50mg，5～10min后血藥濃度即達峰值，給藥量在10～80mg之間時，血藥濃度成線性上升。且給藥100mg與給藥50mg相比鎮(zhèn)痛持續(xù)時間更長[7]。所以本研究采用了術前15min靜脈給藥100mg的模式。使得術前就能達到有效血藥濃度，同時不會因為口服而帶來不良反應。

β-內啡肽為內源性阿片肽之一，來源于丘腦弓狀核前阿黑皮素原，經下丘腦垂體門脈系統(tǒng)進入血液，中樞外胰腺、胃腸道系統(tǒng)也可產生β-內啡肽，血中β-內啡肽主要來源于垂體。在突發(fā)性創(chuàng)傷、疼痛等應激情況下，血漿中β-內啡肽濃度升高[8]。本試驗結果顯示,血漿β-內啡肽濃度在B、D組術后明顯升高，術后12、24h仍處于較高水平。而A、C組血漿β-內啡肽濃度在圍手術期的水平波動并不明顯 ，這可能與氟比洛芬酯行超前鎮(zhèn)痛防止中樞敏感化、增強術后鎮(zhèn)痛及減少由于疼痛引起的內源性β-內啡肽釋放有關。

我們的研究發(fā)現，A、C組術后在 0、1、4h各點的VAS評分均顯著小于B、D組 （均 P＜0.01），這說明氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛應用于單純闌尾炎切除術患者是有效的，這與其他作者的報道一致[9，10]。但是術后8、12、24hVAS評分4組間比較均無顯著性差異（均P＞0.05），可能由于超前鎮(zhèn)痛藥物持續(xù)作用不能覆蓋整個術后鎮(zhèn)痛時間，在手術后相應時間點再追加藥物效果可能會更充分。值得一提的是，我們發(fā)現將100mg氟比洛芬酯均分為手術切皮前15min和手術結束縫皮時2次給藥達到與手術切皮前15min一次給藥相同的鎮(zhèn)痛效果，而且患者對術后鎮(zhèn)痛效果滿意度無明顯區(qū)別。相比之下，一次性給藥更簡便。雖然氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛給藥具有明顯且高效的術后鎮(zhèn)痛效果，但其療效僅維持8～12h，鎮(zhèn)痛作用不能覆蓋整個手術后的鎮(zhèn)痛時間，在術后相應的時間點務必及時追加適當鎮(zhèn)痛藥物滿足患者鎮(zhèn)痛的需求。

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