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        注射劑車間配液-過濾系統(tǒng)的在線清洗(CIP)設計及驗證

        2012-08-15 00:55:19萬琳琳劉宏大
        化工與醫(yī)藥工程 2012年2期
        關鍵詞:配液清洗液頭孢曲松

        孟 輝 萬琳琳 劉宏大

        (1. 沈陽斯佳生物制藥有限公司,沈陽 110171;2. 遼寧諾康生物制藥有限公司,沈陽 110016)

        1 制藥行業(yè)對清洗的要求

        注射劑為無菌制劑產品,配制系統(tǒng)的清洗效果直接影響到產品的質量,如果清洗不徹底,殘留的活性成分、微生物及熱原超過允許的最低限度就會污染下一品種,產生交叉污染,因此,必須按清洗規(guī)程對藥液配制系統(tǒng)進行清洗,并對其清洗效果進行驗證,考察清洗規(guī)程是否切實可行。通過清洗驗證,以證明藥液配制系統(tǒng)通過清洗操作程序進行清洗后殘留的污染物量符合規(guī)定的限度標準要求,能有效地防止藥品的交叉污染,確保產品質量。

        2 配液-過濾系統(tǒng)概述

        注射劑車間配液-過濾系統(tǒng)一般包括配液罐(1或多個)和過濾用管路,通??山佑|藥部分均為不銹鋼材質,表面光滑易清洗。清洗過程如有多個配液罐則要分別進行清洗。

        3 在線清洗簡介

        在線清洗(CIP-clean in place)是針對配液-過濾系統(tǒng)的清洗而設計的自動清洗過程,清洗過程要保證清洗液的濃度、溫度、清洗液流速,如:清洗儲罐要保證清洗過程淋洗壓力,清洗后有自動吹干功能。因為管路在使用過程為全封閉狀態(tài),清洗過程為不可見,所以,系統(tǒng)的合理設計,充分的驗證才能保證在以后的使用過程中不會對藥品造成污染。

        3.1 在線清洗的目的

        每次生產結束后對配液-過濾系統(tǒng)進行清洗,通過在線清洗過程使配液-過濾系統(tǒng)所有藥液接觸部分,達到預期的清洗效果,以不對下批藥品生產造成交叉污染。

        3.2 清洗的標準

        一般清洗指標有目檢物、活性成份達到預先確定的標準、微生物指標現在還有TOC或電導率的指標[1]。

        3.3 在線清洗的流程

        在線清洗常規(guī)流程:清洗液(根據產品性質選擇堿液或酸液)→制藥用水循環(huán)清洗→注射用水最后淋洗。清洗過程可根據產品不同性質及清洗難易程度選擇不同濃度、溫度的清洗液及設定不同的清洗時間。

        3.4 在線清洗的優(yōu)勢與劣勢

        (1)優(yōu)勢:減少清潔時間,減少操作人員,清洗過程的重現性好,離線清洗的不可控因數較多,例如:人員、清洗時間、清洗液流速等,而在線清洗的參數較好控制[1]。

        (2)缺點:大量清洗劑,設施較昂貴,要有針對CIP的設計,對難清洗部位沒有特殊方法。

        4 系統(tǒng)設計主要側重點

        配液-過濾系統(tǒng)一般包括:配液罐、過濾器、過濾管路及儀表、閥門等部件。在設計時要充分考慮影響清洗的因素,在線清洗對系統(tǒng)的設計要求較高,管路的坡度、配液罐的清洗方式選擇,在線參數監(jiān)控及清洗配件的選擇都是重點要考濾的項目,以下幾點應重點考慮。

        (1)分配系統(tǒng)設計,管路設計過程一定要盡可能短,要有合適的坡度,一般要求管路要有合適的坡度以保證排水功能。文獻中建議坡度一般在0.5%-1%。閥門要選擇衛(wèi)生型隔膜閥,管路設計過程要盡可能采用焊接方式,減少快接方式。清洗泵的選擇要保證清洗過程管路中的流速,按ASME中建議流速不低于1.52 m/s[2]。

        (2)配液罐清洗方式選擇,配液罐一般選擇淋洗球清洗,攪拌槳設計要不產生死角,配液罐內應盡可能少配件,以減少不易清洗的死角。配液罐根據罐的大小選擇合適的清洗球,清洗球一般建議在清洗過程有壓力或相關參數的監(jiān)控以保證每次清洗效果的重現性。

        (3)配液罐接口:配液罐藥液及儀表等接口設計按中國GMP建議要達到3D標準。

        (4)監(jiān)控儀表的選擇:在線清洗過程監(jiān)控儀表要選擇隔膜式衛(wèi)生型儀表。監(jiān)控儀表安裝在合適位置。

        (5)清洗設備、管路內表面應光滑,無死角,通常要求Ra≤0.4 μm。

        (6)合理的措施保護已清潔的設備不受二次污染。

        (7)監(jiān)控參數:在線清洗過程通常對清洗液流速、壓力、清洗劑溫度、清洗時間、最終清洗水電導等參數進行監(jiān)控并有合適的記錄。

        5 驗證[3]

        (1)URS(用戶需求說明):是針對清洗效果的一個總體要求,應詳細說明要求的各項參數,最終清洗效果。

        (2)DQ(設計確認)設計確認中應包括對供應商提供的設計說明、設計圖紙逐項進行確認,是否符合生產工藝需求。

        (3)IQ(安裝確認)應對具體設計,安裝進行確認包括已使用部件材質的確認、圖紙確認、管路坡度,焊接記錄,內窺檢查、公用工程確認等,保證系統(tǒng)按設計說明安裝,儀器、儀表均經過校檢。

        (4)OQ(運行確認)應包括系統(tǒng)所有運行功能的確認,按操作說明逐項功能進行確認,例如:報警測試、儀器儀表的校準、運行錯誤的記錄方試,還應包括配液罐清洗覆蓋測試(通常使用核黃素)。

        (5)PQ(性能確認)一般是隨著產品做的,也可以理解為產品的清潔驗證,首先要通過一系列的預試驗,摸索出合適的清洗方法,確定清洗參數,清洗程序,待生產結束后用設定的清洗程序進行清洗、取樣,取樣方法,通常包括:淋洗水取樣,擦拭取樣。淋洗水取樣適用于易輕洗的地方,較光滑平整,無清洗死角地方,如分配管路擦拭方法不適用只能通過最終沖洗水取樣,擦拭取樣適用于較難清洗的部位,可以根據配液罐或管路的物理結構分析較難清洗的部位,例如配液罐攪拌槳下部,配液罐上接口等部位。并且記錄取樣位置,取樣量要有記錄,并有分析說明。PQ必需經過連續(xù)三次成功驗證方算通過。

        6 在線清洗在實際生產中的應用

        (1)產品名稱:注射用頭孢曲松鈉。

        (2)配液-過濾系統(tǒng)設備:300 L不銹鋼配液罐一個,不銹鋼管路約10 m。

        (3)清洗時間:生產后放置24 h。

        (4)清洗流程:由于殘留的活性成分為頭孢曲松鈉,水溶性較好,在清洗過程沒用另加的清洗劑,采用純化水沖洗5 min(沖洗過程水直接排放)→注射用水(70℃)循環(huán)清洗10 min→排放→再用注射用水沖洗5 min,對清洗后的設備進行沖洗水及擦拭取樣。

        (5)檢測結果:

        目視檢查無可見殘留物;

        沖洗水中頭孢曲松鈉含量符合行業(yè)標準低于10 ppm;

        沖洗水TOC及電導率符合注射用水標準;

        擦拭樣品含量均符合頭孢曲松鈉按單位面積計算的活性殘留標準。

        7 結論

        小容量注射劑車間配液過濾系統(tǒng)適合用在線清洗的方式對其進行處理,是較合理的清洗方式,但需系統(tǒng)合理的設計,合理的設計才能保證在以后的清洗質量,需要較多的驗證支持,在線清洗(CIP)是無菌制劑產品器具清洗的發(fā)展趨勢。

        [1] PDA PDA Technical Report 29, (TR 29) Points to Consider for Cleaning Validation.

        [2] ASME BPE 2009. The American Society of Mechanical Engineers.

        [3] 中國藥品生產質量管理規(guī)范[S](2010年修訂).北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局.2011,3,1.

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