孟 輝 萬(wàn)琳琳 劉宏大

（1. 沈陽(yáng)斯佳生物制藥有限公司，沈陽(yáng) 110171；2. 遼寧諾康生物制藥有限公司，沈陽(yáng) 110016）

1 制藥行業(yè)對(duì)清洗的要求

注射劑為無(wú)菌制劑產(chǎn)品，配制系統(tǒng)的清洗效果直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，如果清洗不徹底，殘留的活性成分、微生物及熱原超過(guò)允許的最低限度就會(huì)污染下一品種，產(chǎn)生交叉污染，因此，必須按清洗規(guī)程對(duì)藥液配制系統(tǒng)進(jìn)行清洗，并對(duì)其清洗效果進(jìn)行驗(yàn)證，考察清洗規(guī)程是否切實(shí)可行。通過(guò)清洗驗(yàn)證，以證明藥液配制系統(tǒng)通過(guò)清洗操作程序進(jìn)行清洗后殘留的污染物量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求，能有效地防止藥品的交叉污染，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

2 配液-過(guò)濾系統(tǒng)概述

注射劑車間配液-過(guò)濾系統(tǒng)一般包括配液罐（1或多個(gè)）和過(guò)濾用管路，通?？山佑|藥部分均為不銹鋼材質(zhì)，表面光滑易清洗。清洗過(guò)程如有多個(gè)配液罐則要分別進(jìn)行清洗。

3 在線清洗簡(jiǎn)介

在線清洗（CIP-clean in place）是針對(duì)配液-過(guò)濾系統(tǒng)的清洗而設(shè)計(jì)的自動(dòng)清洗過(guò)程，清洗過(guò)程要保證清洗液的濃度、溫度、清洗液流速，如：清洗儲(chǔ)罐要保證清洗過(guò)程淋洗壓力，清洗后有自動(dòng)吹干功能。因?yàn)楣苈吩谑褂眠^(guò)程為全封閉狀態(tài)，清洗過(guò)程為不可見(jiàn)，所以，系統(tǒng)的合理設(shè)計(jì)，充分的驗(yàn)證才能保證在以后的使用過(guò)程中不會(huì)對(duì)藥品造成污染。

3.1 在線清洗的目的

每次生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)配液－過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行清洗，通過(guò)在線清洗過(guò)程使配液-過(guò)濾系統(tǒng)所有藥液接觸部分，達(dá)到預(yù)期的清洗效果，以不對(duì)下批藥品生產(chǎn)造成交叉污染。

3.2 清洗的標(biāo)準(zhǔn)

一般清洗指標(biāo)有目檢物、活性成份達(dá)到預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)、微生物指標(biāo)現(xiàn)在還有TOC或電導(dǎo)率的指標(biāo)[1]。

3.3 在線清洗的流程

在線清洗常規(guī)流程：清洗液（根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)選擇堿液或酸液）→制藥用水循環(huán)清洗→注射用水最后淋洗。清洗過(guò)程可根據(jù)產(chǎn)品不同性質(zhì)及清洗難易程度選擇不同濃度、溫度的清洗液及設(shè)定不同的清洗時(shí)間。

3.4 在線清洗的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)

（1）優(yōu)勢(shì)：減少清潔時(shí)間，減少操作人員，清洗過(guò)程的重現(xiàn)性好，離線清洗的不可控因數(shù)較多，例如：人員、清洗時(shí)間、清洗液流速等，而在線清洗的參數(shù)較好控制[1]。

（2）缺點(diǎn)：大量清洗劑，設(shè)施較昂貴，要有針對(duì)CIP的設(shè)計(jì)，對(duì)難清洗部位沒(méi)有特殊方法。

4 系統(tǒng)設(shè)計(jì)主要側(cè)重點(diǎn)

配液-過(guò)濾系統(tǒng)一般包括：配液罐、過(guò)濾器、過(guò)濾管路及儀表、閥門等部件。在設(shè)計(jì)時(shí)要充分考慮影響清洗的因素，在線清洗對(duì)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求較高，管路的坡度、配液罐的清洗方式選擇，在線參數(shù)監(jiān)控及清洗配件的選擇都是重點(diǎn)要考濾的項(xiàng)目，以下幾點(diǎn)應(yīng)重點(diǎn)考慮。

（1）分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)，管路設(shè)計(jì)過(guò)程一定要盡可能短，要有合適的坡度，一般要求管路要有合適的坡度以保證排水功能。文獻(xiàn)中建議坡度一般在0.5%-1%。閥門要選擇衛(wèi)生型隔膜閥，管路設(shè)計(jì)過(guò)程要盡可能采用焊接方式，減少快接方式。清洗泵的選擇要保證清洗過(guò)程管路中的流速，按ASME中建議流速不低于1.52 m/s[2]。

（2）配液罐清洗方式選擇，配液罐一般選擇淋洗球清洗，攪拌槳設(shè)計(jì)要不產(chǎn)生死角，配液罐內(nèi)應(yīng)盡可能少配件，以減少不易清洗的死角。配液罐根據(jù)罐的大小選擇合適的清洗球，清洗球一般建議在清洗過(guò)程有壓力或相關(guān)參數(shù)的監(jiān)控以保證每次清洗效果的重現(xiàn)性。

（3）配液罐接口：配液罐藥液及儀表等接口設(shè)計(jì)按中國(guó)GMP建議要達(dá)到3D標(biāo)準(zhǔn)。

（4）監(jiān)控儀表的選擇：在線清洗過(guò)程監(jiān)控儀表要選擇隔膜式衛(wèi)生型儀表。監(jiān)控儀表安裝在合適位置。

（5）清洗設(shè)備、管路內(nèi)表面應(yīng)光滑，無(wú)死角，通常要求Ra≤0.4 μm。

（6）合理的措施保護(hù)已清潔的設(shè)備不受二次污染。

（7）監(jiān)控參數(shù)：在線清洗過(guò)程通常對(duì)清洗液流速、壓力、清洗劑溫度、清洗時(shí)間、最終清洗水電導(dǎo)等參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控并有合適的記錄。

5 驗(yàn)證[3]

（1）URS（用戶需求說(shuō)明）：是針對(duì)清洗效果的一個(gè)總體要求，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明要求的各項(xiàng)參數(shù)，最終清洗效果。

（2）DQ（設(shè)計(jì)確認(rèn)）設(shè)計(jì)確認(rèn)中應(yīng)包括對(duì)供應(yīng)商提供的設(shè)計(jì)說(shuō)明、設(shè)計(jì)圖紙逐項(xiàng)進(jìn)行確認(rèn)，是否符合生產(chǎn)工藝需求。

（3）IQ（安裝確認(rèn)）應(yīng)對(duì)具體設(shè)計(jì)，安裝進(jìn)行確認(rèn)包括已使用部件材質(zhì)的確認(rèn)、圖紙確認(rèn)、管路坡度，焊接記錄，內(nèi)窺檢查、公用工程確認(rèn)等，保證系統(tǒng)按設(shè)計(jì)說(shuō)明安裝，儀器、儀表均經(jīng)過(guò)校檢。

（4）OQ（運(yùn)行確認(rèn)）應(yīng)包括系統(tǒng)所有運(yùn)行功能的確認(rèn)，按操作說(shuō)明逐項(xiàng)功能進(jìn)行確認(rèn)，例如：報(bào)警測(cè)試、儀器儀表的校準(zhǔn)、運(yùn)行錯(cuò)誤的記錄方試，還應(yīng)包括配液罐清洗覆蓋測(cè)試（通常使用核黃素）。

（5）PQ（性能確認(rèn)）一般是隨著產(chǎn)品做的，也可以理解為產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證，首先要通過(guò)一系列的預(yù)試驗(yàn)，摸索出合適的清洗方法，確定清洗參數(shù)，清洗程序，待生產(chǎn)結(jié)束后用設(shè)定的清洗程序進(jìn)行清洗、取樣，取樣方法，通常包括：淋洗水取樣，擦拭取樣。淋洗水取樣適用于易輕洗的地方，較光滑平整，無(wú)清洗死角地方，如分配管路擦拭方法不適用只能通過(guò)最終沖洗水取樣，擦拭取樣適用于較難清洗的部位，可以根據(jù)配液罐或管路的物理結(jié)構(gòu)分析較難清洗的部位，例如配液罐攪拌槳下部，配液罐上接口等部位。并且記錄取樣位置，取樣量要有記錄，并有分析說(shuō)明。PQ必需經(jīng)過(guò)連續(xù)三次成功驗(yàn)證方算通過(guò)。

6 在線清洗在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用

（1）產(chǎn)品名稱：注射用頭孢曲松鈉。

（2）配液-過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)備：300 L不銹鋼配液罐一個(gè)，不銹鋼管路約10 m。

（3）清洗時(shí)間：生產(chǎn)后放置24 h。

（4）清洗流程：由于殘留的活性成分為頭孢曲松鈉，水溶性較好，在清洗過(guò)程沒(méi)用另加的清洗劑，采用純化水沖洗5 min（沖洗過(guò)程水直接排放）→注射用水（70℃）循環(huán)清洗10 min→排放→再用注射用水沖洗5 min，對(duì)清洗后的設(shè)備進(jìn)行沖洗水及擦拭取樣。

（5）檢測(cè)結(jié)果：

目視檢查無(wú)可見(jiàn)殘留物；

沖洗水中頭孢曲松鈉含量符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)低于10 ppm；

沖洗水TOC及電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)；

擦拭樣品含量均符合頭孢曲松鈉按單位面積計(jì)算的活性殘留標(biāo)準(zhǔn)。

7 結(jié)論

小容量注射劑車間配液過(guò)濾系統(tǒng)適合用在線清洗的方式對(duì)其進(jìn)行處理，是較合理的清洗方式，但需系統(tǒng)合理的設(shè)計(jì)，合理的設(shè)計(jì)才能保證在以后的清洗質(zhì)量，需要較多的驗(yàn)證支持，在線清洗（CIP）是無(wú)菌制劑產(chǎn)品器具清洗的發(fā)展趨勢(shì)。

[1] PDA PDA Technical Report 29, (TR 29) Points to Consider for Cleaning Validation.

[2] ASME BPE 2009. The American Society of Mechanical Engineers.

[3] 中國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S]（2010年修訂）.北京：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.2011，3，1.