韋海珠，梁冬（海南農墾三亞醫(yī)院，海南三亞572000）

肺動脈高壓藥物治療的研究進展

韋海珠＊，梁冬#（海南農墾三亞醫(yī)院，海南三亞572000）

目的：結合國內外肺動脈高壓（PAH）藥物的應用情況及發(fā)展趨勢，探索適合我國臨床需求的治療PAH藥物。方法：介紹當前世界上公認的、在肺動脈高壓治療領域中具有里程碑意義的幾類新型PAH藥物：鈣通道阻滯藥、前列環(huán)素、內皮素受體拮抗藥、5型磷酸二酯酶抑制劑、Rho激酶抑制劑；介紹我國特有的中醫(yī)藥對PAH的治療。結果：新型PAH治療藥物顯現出巨大的潛力，但在我國治療PAH的新型藥物種類相對較少，且價格昂貴，絕大多數患者難以承受；而中醫(yī)藥以其特有的治療機制和治療效果，深受廣大基層醫(yī)務人員及患者的青睞。因此將新型PAH藥物與中醫(yī)藥聯合應用將會為PAH治療帶來曙光。結論：新型PAH藥物與中醫(yī)藥聯合治療可能為PAH治療開辟更廣闊的前景。

肺動脈高壓；鈣通道阻滯藥；前列環(huán)素；內皮素受體拮抗藥；5型磷酸二酯酶抑制劑；Rho激酶抑制劑；中醫(yī)藥；研究進展

肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種心、肺或肺血管疾病引起，以肺動脈的血管痙攣、內膜增生和重構為主要特征的一種疾病。PAH治療經歷3個時代，即傳統(tǒng)治療時代、依前列醇（Epoprostenol）時代和新藥時代。1992年之前，PAH的治療主要是吸氧、強心利尿，藥物以治療心衰的藥物為主，唯一可以治療肺動脈痙攣的藥物是鈣通道阻滯藥（Calcium channel blocker，CCB），這段時期稱為傳統(tǒng)治療時代，在這個時期PAH患者診斷后平均生存期只有2.8年；1992－1998年依前列醇是全球范圍內治療PAH唯一對肺血管有選擇性靶向治療作用的藥物，這段時期稱為PAH治療的依前列醇時代；自1999年以來更多新型藥物進入臨床，包括波生坦（Bosenten）、西地那非（Sildenafi）、皮下注射曲前列素（Treprostinil）等，PAH治療進入新藥時代。目前，幾種治療PAH的新型靶向藥物在我國也相繼上市，在很大程度上改善了PAH患者的生活質量、血流動力學、心功能甚至生存率，但在我國治療PAH的新型藥物相對較少，且價格昂貴，絕大多數患者難以承受；而中醫(yī)藥以其特有的治療機制和治療效果，深受廣大基層醫(yī)務人員及患者的青睞。因此在我國將新型PAH藥物與中醫(yī)藥聯合應用將會為PAH治療帶來曙光?，F將治療PAH的新型靶向藥物及中醫(yī)藥的應用進展綜述如下。

1 鈣通道阻滯藥

CCB通過選擇性阻滯Ca2+進入細胞內，降低細胞內Ca2+濃度，擴張肺血管，降低肺血管阻力。有研究顯示，只有不到10%的PAH患者對CCB治療有效，即表示肺血管對藥物治療反應良好。目前只對急性肺血管擴張試驗陽性（即為應用血管擴張藥后肺動脈平均壓較基礎值下降超過10mmHg（1mmHg＝133.322Pa）、絕對值下降至40mmHg以下，心輸出量增加或不變）的患者才進行CCB治療，并且認為對尚未進行急性肺血管擴張試驗的患者盲目應用CCB，有導致體循環(huán)血壓下降、加重心力衰竭、誘發(fā)肺水腫的危險，對該藥不敏感的患者長期服用會使病死率增加[1]。最常用的CCB是地爾硫與硝苯地平，但治療PAH的劑量相對較大，有資料顯示，PAH患者應用地爾硫最大劑量可達900mg·d－1，硝苯地平達240mg·d－1，長期應用可以延長此類患者的生存期。

2 前列環(huán)素

PAH會導致肺動脈內皮細胞功能受損，內源性前列環(huán)素（Prostacyclin，PGI2）逐漸分泌下降，因此補充外源性的PGI2成為治療的思路。研究發(fā)現PGI2不僅能擴張血管、降低肺動脈壓，長期應用還可逆轉肺血管重塑。從1992年依前列醇應用于臨床治療PAH開始，經過20多年的發(fā)展，PGI2已經成為治療PAH特別是重度PAH的首選藥物。但常用的PGI2如依前列醇半衰期很短，須持續(xù)靜注滴注?，F在已有半衰期長且能口服、吸入、皮下及靜注的曲前列素，口服貝前列素（Beraprost）及口服、吸入及靜注的伊洛前列素（Iloprost）等新型藥物。

2.1 伊洛前列素

吸入伊洛前列素2006年在我國上市，目前已廣泛應用于心功能Ⅲ～Ⅳ級PAH患者的常規(guī)治療、PAH危象搶救、圍術期PAH危象預防及周圍血管疾病的治療。霧化吸入是伊洛前列素的主要給藥方式，可直接作用于治療靶點。吸入藥物顆粒通過呼吸道沉積于肺泡內，而肺泡內動脈緊密包裹在肺泡和末梢細支氣管表面。因此沉積在肺泡內的藥物會優(yōu)先作用于微小肺動脈，起到擴張毛細血管前括約肌和微動脈平滑肌細胞的作用。初始吸入劑量應為2.5μg，如果患者能很好地耐受，每次劑量可增加到5.0μg并維持此劑量；如果不能耐受，則將每次劑量維持在2.5μg。Olschewski等[2]研究顯示給藥12周后PAH患者6min步行距離增加36米（P＜0.01），特發(fā)性PAH（Idiopathic PAH，IPAH）患者增加59米，改善了血流動力學參數，延長了患者生存期。Olschewski等[2]應用伊洛前列素對PAH患者進行為期5年的研究，結果顯示，2年生存率為87%，高出預計生存率22%，但5年內保持病情穩(wěn)定的患者不足20%。因此伊洛前列素的長期療效有待進一步證實。目前認為，吸入伊洛前列素治療重度PAH的短期（3個月至1年）效果確切，可改善患者血流動力學參數、臨床癥狀、運動耐力和生活質量，提高生存率，且副作用少，患者耐受性好，但遠期效果不盡人意。為了提高遠期療效可以選擇與內皮素受體拮抗藥（Endothelin receptor antagonist）波生坦或5型磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesterase type 5inhibitor，PDE5i）等其他藥物聯合治療。

2.2 貝前列素

口服的貝前列素在中國已經上市，它是首個具有口服活性的PGI2類似物，臨床上多與西地那非和波生坦等聯合應用，可以使臨床效應最大化，對于合并有外周血管病變的結締組織病患者效果更佳。此藥的緩釋劑型已經在歐美上市，有望成為更有前途的口服PGI2類代表藥物。

2.3 曲前列素

曲前列素作為一類較新的PGI2類似物，具有多種給藥途徑，其治療PAH的療效已在臨床得到確認，有望在不久的將來進入我國醫(yī)療市場，為PAH的治療帶來更多的選擇和希望。

3 內皮素受體拮抗藥

有研究發(fā)現PAH患者血漿及肺組織中內皮素（ET）活性增高。ET-1具有縮血管和促進細胞增殖的作用，內皮素受體拮抗藥可通過作用于細胞膜上ET-1受體A和B來拮抗ET-1、擴張肺血管，減輕PAH，逆轉肺血管的重塑。多項臨床試驗都證實了該類藥物可改善PAH患者的臨床癥狀及血流動力學參數，提高運動耐量，改善生活質量，提高生存率。目前我國上市有雙重內皮素受體拮抗藥波生坦及選擇性內皮素-A受體拮抗藥安立生坦（Ambrisentan）。

3.1 波生坦

波生坦是最早用于PAH治療內皮素受體拮抗的口服制劑。2001年Channick等首次發(fā)現經波生坦治療后，PAH患者運動耐量、血流動力學指標改善，心臟指數增加，肺血管阻力降低，平均動脈壓、右心室平均壓及心功能均得到改善。2002年波生坦正式在美國和歐洲上市，目前已經有多項多中心隨機對照臨床試驗結果發(fā)表，均證實該藥可改善PAH患者的臨床癥狀和血流動力學指標，提高運動耐量，改善生活質量和生存率，推遲臨床惡化的時間。歐洲和美國指南均認為該藥是治療世界衛(wèi)生組織（WHO）心功能Ⅲ級PAH患者的一線治療藥物[3，4]。我國學者研究證實，波生坦可顯著改善中國PAH患者運動耐量、WHO心功能分級以及血流動力學指標，且患者的耐受性良好。波生坦用量需根據體重來調整，目前對40kg以上患者推薦用法是初始劑量62.5mg，每日2次，連用4周后加量至125mg，每日2次維持治療。建議治療期間至少每月監(jiān)測1次肝功能。

3.2 西他生坦

西他生坦（Sitaxentan）是高選擇性內皮素受體拮抗藥，但因其有不可預測的嚴重肝損害，甚至出現死亡報道，在2010年底西他生坦撤出市場，并停止了所有臨床研究。

3.3 安立生坦

安立生坦是一種非磺胺類、丙酸選擇性內皮素受-A拮抗藥。2項安立生坦在PAH患者中開展的為期12周的安慰劑對照研究（ARIES1和ARIES 2）證實了，安立生坦可有效改善PAH患者的癥狀、運動能力、血流動力學指標及到達臨床惡化時間等指標。后續(xù)的研究顯示安立生坦的有效性至少可維持1年，而且未發(fā)現轉氨酶升高的情況。安立生坦在歐美已被批準用于WHO功能Ⅱ及Ⅲ級的患者。該藥在我國于2011年已獲上市。

4 5型磷酸二酯酶抑制劑

PDE5i可以抑制環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）降解，增加細胞內cGMP濃度，松弛平滑肌細胞，擴張肺血管，同時還可增強和延長一氧化氮（Nitrieoxide，NO）和前列環(huán)素及其類似物的擴血管作用。最新研究顯示，本類藥物有增強右心收縮功能的作用，在右心衰治療上地位逐日提高。目前已經上市的有西地那非（Sildenafi，1999）、他達拉非（Tadalafi，2003）和伐地那非（Vardenafi，2003）等。

4.1 西地那非

2005年SUPER-1（西地那非用于PAH）研究，278名服用西地那非的原發(fā)性肺動脈高壓（PPH）患者，治療12周活動耐量明顯提高，6min步行試驗結果優(yōu)于對照組，心排指數（CI）增加，收縮期肺動脈壓力（sPAP）顯著下降。治療期間西地那非沒有引起體循環(huán)壓力的變化，患者也無因不良反應終止治療。其中222名患者繼續(xù)口服西地那非240mg·d－1，2年后6min步行試驗及美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級繼續(xù)得以改善，因此西地那非長期治療效果是肯定的。Xu等[5]研究發(fā)現西地那非對中國PAH患者同樣有效，能增加中國PAH患者的6min步行試驗距離，增加心臟指數及靜脈血氧飽和度，提高1年生存率。有研究顯示，與波生坦比較，西地那非在改善心功能及提高運動耐量方面無顯著性差異，但在逆轉心室肌肥厚方面顯示了其獨特的優(yōu)勢。此外，我國梁新亮等[6]應用貝前列素和西地那非聯合治療先天性心臟病并PAH取得了良好的療效。西地那非的治療劑量為20mg，每日3次。

4.2 伐地那非

我國學者荊志成教授牽頭的伐地那非治療PAH有效性和安全性的研究（EVALUATION）表明，伐地那非可改善PAH患者運動耐量、心功能分級及血流動力學參數，且伐地那非較西地那非便宜，臨床治療前景矚目。推薦劑量為5mg，每日1次，持續(xù)2～4周后，改為5mg，每日2次。

4.3 他達拉非

他達拉非在國外已經上市，40mg他達拉非的PAH患者的隨機臨床試驗（PHIRST）顯示，他達拉非40mg，每日1次，能有效改善患者運動耐量、癥狀、血流動力學參數及延長臨床惡化時間，療效具有持續(xù)性。目前國內尚無治療經驗和研究報道。

5 Rho激酶抑制劑

法舒地爾（Fasudil），是由日本旭化成株式會社和名古屋大學藥理學研究室合作研發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物，1995年在日本上市，2006年在我國臨床投入使用，近年來，法舒地爾逐漸應用于缺氧性肺動脈高壓（HPH）患者的治療[7]。法舒地爾是目前唯一應用于臨床的Rho激酶抑制劑，它可與三磷酸腺苷競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP結合位點，阻斷Rho激酶活性，調節(jié)內膜內皮功能，減少炎性細胞的遷移，抑制中膜血管的重構，抑制血管平滑肌痙攣收縮，增加心臟指數，抑制肺血管結構重塑，降低肺動脈壓。孫興珍等[8]將72只♂SD大鼠隨機均分為對照組、缺氧模型組和法舒地爾干預組，測各組大鼠平均肺動脈壓力、右心室肥厚指數。結果顯示，Rho激酶mRNA和蛋白在大鼠HPH發(fā)生早期明顯上調，肌球蛋白磷酸酶磷酸化水平也較對照組顯著升高（P＜0.01），并與平均肺動脈壓及右心室肥厚指數均呈明顯正相關（P＜0.01）；法舒地爾干預后平均肺動脈壓、Rho激酶mRNA和蛋白、肌球蛋白磷酸酶磷酸化水平均明顯降低。該實驗說明，Rho激酶抑制劑法舒地爾對HPH、右心室肥厚及肺血管結構重塑具有較好的預防和逆轉作用。Ishikura等[9]發(fā)現PAH患者使用法舒地爾急性效應明顯，30～60min內肺動脈壓力達到最低，心臟指數增加，且無全身性的低血壓；進一步研究發(fā)現法舒地爾口服4周以上，患者運動耐量增加，沒出現低血壓和心動過緩等反應。

Doe等[10]于2009年研究發(fā)現，除慢性血栓栓塞性PAH外，其他類型PAH患者的外周血中性粒細胞以及肺組織中的Rho激酶活性明顯增高，其中以特發(fā)性PAH最顯著，且觀察到Rho激酶的活性與PAH嚴重程度及患者耐受時間有關，這為法舒地爾治療PAH提供了有力的理論基礎。另外Tawara等[11]在動物實驗中發(fā)現，法舒地爾聯合貝前列素與單一用藥相比對改善野百合堿所致大鼠PAH更加有效，且無明顯不良反應?？傊?，法舒地爾是治療PAH的一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，隨著其作用機制的日漸明確，有望成為PAH的主要治療藥物。

6 中醫(yī)藥治療

我國中醫(yī)藥資源豐富，藥物的品種繁多，治療PAH的藥物也很多，價格相對便宜。下面簡要介紹幾種治療PAH的中藥單劑、復方制劑及與中西藥聯合治療PAH的方法。

6.1 中藥治療

川芎嗪可阻止鈣離子內流，直接發(fā)揮擴張肺血管作用，緩解肺血管平滑肌痙攣，保護血管內皮細胞，降低毛細血管通透性和肺血管阻力[12]。白藜蘆醇可誘導一氧化氮（NO）的生成，舒張肺血管平滑肌以降低PAH[13]。丹參酮ⅢA[14]可減少肺內氧自由基產生，抑制白細胞在肺內的聚集，抑制炎癥因子的釋放；通過促進肺內皮細胞一氧化氮合成、抑制內皮素釋放，以糾正缺氧引起的一氧化氮和內皮素分泌異常，減輕缺氧性肺血管收縮，從而降低PAH。燈盞細辛可預防PAH，同時可減輕肺動脈壁的增厚和管腔的狹窄，預防低氧所致的肺血管重塑和右心室肥厚，從而減輕PAH[15]。有人認為[16]，漢防己的植物堿漢防己甲素是鈣離子通道阻滯藥，具有擴張血管作用，可抑制缺氧引起的膠原纖維增生及肺小動脈平滑肌細胞的增生，而且還能降低肺組織羥脯氨酸的含量，從而發(fā)揮其降低PAH的作用并減輕缺氧引起的肺血管重塑和肺纖維化的病變程度。銀杏（Ginkgo biloba）屬銀杏科，是我國的特產植物，由銀杏葉提取的萜內酯化合物——銀杏苦內酯C（BN-52022）可降低缺氧性PAH[17]。

復方制劑桂枝茯苓丸[18]由桂枝、茯苓、丹皮、芍藥、桃仁等組成，它們在改善血流動力學、誘導細胞凋亡、抑制細胞及細胞外基質增生、血管生成方面均有明顯的療效。其機制可能是通過改善肺組織的局部缺氧狀況，抑制血管活性因子的釋放，阻斷生長因子，激活細胞外信號調節(jié)激酶信號傳導通路，故有望成為較有效的抑制PAH的治療藥物。

6.2 中西藥聯合治療

蘇成程等[19]治療慢性阻塞性PAH患者在常規(guī)吸氧、抗感染、解痙平喘等治療基礎上加自擬中藥湯劑（處方：麻黃、丹參、水蛭各10g，苦杏仁、川芎各12g，葶藶子30g），水煎分早晚2次口服，療程2周，結果應用本方的患者肺動脈收縮壓、血氣分析指標及療效均優(yōu)于服用硝苯地平的對照組。崔偉娜[20]采用丹參（凍干粉）配合西藥（地爾硫）治療肺心病患者，結果治療組收縮期肺動脈壓及氧分壓均改善。

綜上所述，過去的幾十年通過對PAH發(fā)病機制的深入研究，開發(fā)了許多具有一定療效的新型靶向藥物，但是我國目前PAH的治療效果并不盡人意，因此必須設計更合理的臨床試驗并優(yōu)化現今的治療模式，把治療PAH的新型靶向藥物與中醫(yī)藥相聯合，發(fā)揮我國特有的中醫(yī)藥優(yōu)勢，更好地造福廣大PAH患者。

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R972；R969.3

A

1001-0408（2012）34-3239-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.25

＊副主任醫(yī)師。研究方向：臨床心血管疾病。電話：0898-88292888。E-mail：whz.555@163.com

＃通訊作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：慢性阻塞性肺疾病及肺癌基礎與臨床研究。電話：0898-88296578。E-mail：liangdong-1224@163.com

2012-03-28

2012-05-30）