周巖民 王龍昌

（南京農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，江蘇南京 210095）

[編者按]改革開放三十年來，由于國家正確的畜牧業(yè)發(fā)展政策，使我國畜牧業(yè)有了長足的發(fā)展，無論是生豬、蛋類及水產(chǎn)養(yǎng)殖類產(chǎn)量都居世界第一，但是快速發(fā)展的養(yǎng)殖在帶來經(jīng)濟增長和人民生活水平提高的同時也存在諸多問題，如飼料資源短缺、動物疾病頻頻爆發(fā)、環(huán)境的嚴重污染和食品安全問題，這些問題制約著畜牧業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。藥物添加劑曾在動物養(yǎng)殖過程中發(fā)揮了重要作用，但是不合理的使用導致耐藥菌株的產(chǎn)生和藥物殘留的問題，所以尋找安全性好、無藥物殘留和無毒副作用的藥物添加劑成為當前科技工作者研究的熱點。桿菌肽是一種由芽孢桿菌分泌產(chǎn)生的多肽類抗生素，具有促進動物生長、提高飼料利用率，同時具有抗菌譜廣、不產(chǎn)生耐藥性，是新一代抗生素的替代品，具有廣泛的應用價值。本期我們特邀南京農(nóng)業(yè)大學周巖民教授以“桿菌肽產(chǎn)品在動物飼料中的應用研究進展”為題，就桿菌肽在動物生產(chǎn)中的應用特點及產(chǎn)品的市場應用前景作了全面的論述，希望能為讀者提供一些幫助。

隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，我國養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展迅速，生豬、蛋雞、肉鴨、水產(chǎn)養(yǎng)殖量目前均居世界第一，肉雞養(yǎng)殖量居世界第二位。但養(yǎng)殖業(yè)在快速發(fā)展的同時也存在著動物疾病頻繁爆發(fā)、飼料資源緊缺、環(huán)境污染嚴重和食品安全問題突出等問題，已成為養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展的制約因素。藥物飼料添加劑的使用為保證動物健康、提高飼料利用率和促進動物生長發(fā)揮了重要作用，但藥物添加劑的不合理使用導致耐藥菌株產(chǎn)生、動物產(chǎn)品中藥物殘留增加，不利于動物生產(chǎn)的可持續(xù)發(fā)展，威脅食品安全和人類健康。合理使用藥物飼料添加劑是保障動物健康養(yǎng)殖和食品安全的關(guān)鍵技術(shù)之一。桿菌肽是一種由芽孢桿菌分泌產(chǎn)生的多肽類抗生素，最早于1945年由美國哥倫比亞大學的研究人員從一位名叫Margaret Tracy的7歲小女孩的感染傷口中發(fā)現(xiàn)的。桿菌肽具有促進動物生長、提高飼料利用率、抑制動物腸道中有害微生物生長、預防和治療多種動物腸道疾病的作用，同時具有抗菌譜廣、無殘留、無休藥期、不產(chǎn)生耐藥性、無毒副作用、安全性好等特點，在國內(nèi)外動物養(yǎng)殖和飼料生產(chǎn)中均已有廣泛應用[1-2]。桿菌肽作為飼料添加劑使用，主要有桿菌肽鋅（bacitracin zinc）和亞甲基水楊酸桿菌肽（bacitracin methylene disalicylate）兩種產(chǎn)品。2001年頒發(fā)的農(nóng)業(yè)部公告第168號《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》明確規(guī)定了“桿菌肽鋅預混劑”的使用方法。2012年農(nóng)業(yè)部批準“亞甲基水楊酸桿菌肽預混劑”為新獸藥產(chǎn)品，頒發(fā)了飼料級亞甲基水楊酸桿菌肽新獸藥注冊證書，為亞甲基水楊酸桿菌肽在飼料中的推廣應用奠定了基礎(chǔ)。本文簡介了桿菌肽的理化性質(zhì)和特性，綜述了桿菌肽產(chǎn)品在動物飼料中的應用研究進展，分析和展望了桿菌肽的發(fā)展趨勢和市場應用前景，旨在為桿菌肽產(chǎn)品在動物飼料中的合理應用提供參考依據(jù)。

1 桿菌肽的理化性質(zhì)

桿菌肽主要由地衣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌產(chǎn)生，為白色或近白色粉末，味苦、有吸濕性，易溶于水和乙醇中。桿菌肽由一組結(jié)構(gòu)類似的多肽復合物組成，結(jié)構(gòu)類似物主要有桿菌肽 A、A1、B1、B2、B3、C1、C2、C3、D、E、F和G，其中桿菌肽F為桿菌肽A的氧化降解產(chǎn)物。桿菌肽A、B1、B2和B3占桿菌肽復合物總抗菌活性的96%。桿菌肽A是由12個氨基酸組成的多肽，其基本結(jié)構(gòu)為一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)(7個氨基酸)和一個鏈狀結(jié)構(gòu)(5個氨基酸)，其分子式為C66H103N17O16S，分子量為1 422.72。由于桿菌肽各組分易吸潮和分解，在生產(chǎn)中通常加入鋅或亞甲基水楊酸使其與桿菌肽絡(luò)合，以形成性質(zhì)穩(wěn)定、應用效果好、可長時間保存的桿菌肽絡(luò)合物產(chǎn)品，即桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽[1-2]。

2 桿菌肽的特性

早在1960年，美國即批準桿菌肽作為飼料添加劑使用，1990年中國批準其可作為飼料添加劑使用，因此，桿菌肽的使用已有50多年的歷史，是國內(nèi)外應用最廣泛的飼用抗生素之一。這主要取決于桿菌肽的諸多優(yōu)良特性：①抗菌譜特殊：桿菌肽對動物腸道內(nèi)多數(shù)革蘭氏陽性細菌有較強的抗菌作用，對部分革蘭氏陰性菌、放線菌、螺旋菌體亦有較明顯的抑制作用。②無殘留、無休藥期：藥物添加劑的殘留是評價其使用價值高低的重要標準之一；桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽進入動物消化道后,在體內(nèi)分解成桿菌肽、鋅離子或亞甲基水楊酸,桿菌肽幾乎不被動物腸道、腸黏膜所吸收,發(fā)揮作用后大部分隨糞便排出體外,少量被吸收的桿菌肽通過腎小球濾過作用排出體外[1]，在動物組織中基本無殘留；美國食品藥物管理局(FDA，1999)[3]資料顯示，用1 100mg/kg亞甲基水楊酸桿菌肽飼喂肉雞8周和產(chǎn)蛋雞5個月，在雞的組織、蛋清和蛋黃中均未檢出桿菌肽殘留，可見，適量使用桿菌肽產(chǎn)品不會出現(xiàn)“藥物殘留問題”。因此，F(xiàn)DA和我國《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》均規(guī)定其休藥期為0 d。③不產(chǎn)生耐藥性：有數(shù)據(jù)表明，在過去50多年里，桿菌肽對產(chǎn)氣莢膜梭菌和釀膿鏈球菌等病原菌仍然保持著較低的最低抑菌濃度，可見，合理使用桿菌肽產(chǎn)品不會使目標病原菌產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移耐藥性，不會造成對人類的威脅，可在動物飼料中長期使用。④無毒副作用、安全性好：經(jīng)口急性毒性試驗結(jié)果表明，桿菌肽鋅預混料(該產(chǎn)品中桿菌肽鋅的含量為15%)對大鼠和小鼠的口服半數(shù)致死劑量均大于5 000mg/kg，屬實際無毒類。而對小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗、睪丸染色體畸變試驗及Ames試驗結(jié)果均為陰性[4]，眾多研究表明，適量桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽對動物基本無毒副作用；桿菌肽產(chǎn)品在動物生產(chǎn)中已使用了50多年，從未見發(fā)生中毒現(xiàn)象的報道；同時，桿菌肽產(chǎn)品可在土壤中被微生物降解成氨基酸，對環(huán)境無污染[5]。⑤來源特殊：桿菌肽是唯一一種用“益生菌”所生產(chǎn)的藥物添加劑品種。⑥腸道中可保持活力：桿菌肽分子中含有D-氨基酸，不會被動物機體產(chǎn)生的胰蛋白酶和胃蛋白酶水解，在動物腸道中能保持活力。⑦配伍范圍廣：與黃霉素、維吉尼亞霉素、林可霉素、泰樂菌素、泰妙菌素、恩拉霉素等常用抗生素相比，亞甲基水楊酸桿菌肽和桿菌肽鋅均具有較廣泛的配伍選擇。

3 桿菌肽產(chǎn)品在動物飼料中的應用研究

桿菌肽能抑制細菌細胞壁及半乳糖苷酶的合成，也能通過破壞細胞壁的通透性來抑制病原性微生物的增殖，從而調(diào)節(jié)腸道菌群；能促進動物細胞的生長[6]；使動物腸壁變薄、增強通透性，促進養(yǎng)分消化吸收?；谏鲜鰴C理，桿菌肽產(chǎn)品（桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽）應用于動物飼料中具有如下作用：①促進動物生長、提高飼料利用效率；②預防和治療壞死性腸炎等動物腸道疾病；③提高氮元素的利用率，減少糞便排放量[7]，從而減少養(yǎng)殖業(yè)對環(huán)境的污染。

3.1 桿菌肽鋅

有關(guān)桿菌肽鋅在飼料中的應用研究已有較多報道，飼料中添加低劑量的桿菌肽鋅，能提高動物日增重6%左右,改善飼料利用率5%左右,也能明顯降低腹瀉率[8]。在0～21日齡肉仔雞飼料中添加4mg/kg桿菌肽鋅，試驗組肉雞平均日增重比對照組提高8.54%，料肉比下降8.2%，顯著改善肉雞生產(chǎn)性能[9]。蛋雞飼料中添加50mg/kg桿菌肽鋅和100mg/kg維生素C的復合制劑，能明顯改善蛋殼質(zhì)量，顯著減少破蛋率，提高蛋重和產(chǎn)蛋量，降低料蛋比[10]。仔豬飼料中添加50mg/kg桿菌肽鋅，可提高日增重15.0%、飼料轉(zhuǎn)化率19.4%和經(jīng)濟效益28.4%[11]。在泌乳母豬飼料中添加0.075 g/kg桿菌肽鋅時，能使每窩仔豬增重提高8.11%，每窩乳仔豬的生產(chǎn)費用降低7.95%[12]。在斷奶仔豬（約40～70日齡）飼料中添加桿菌肽鋅10mg/kg，可使飼料報酬提高5.83%，添加桿菌肽鋅30mg/kg則使飼料報酬提高13%[13]。飼料中添加30mg/kg桿菌肽鋅可使異育銀鯽增重率提高3.27%，飼料系數(shù)下降12.01%[14]；而飼料中添加30mg/kg顆粒狀桿菌肽鋅可使銀鯽增重率比粉狀桿菌肽鋅提高4%，且飼料系數(shù)下降12%[15]。

飼料中添加40mg/kg桿菌肽鋅可在一定程度上改善產(chǎn)氣莢膜梭菌感染肉雞的生產(chǎn)性能、血液和腸道黏膜的抗氧化、免疫指標，即可緩解產(chǎn)氣莢膜梭菌對肉雞引起的負面效應，提高養(yǎng)殖經(jīng)濟效益[16-18]。將高劑量桿菌肽鋅加入豬飼料中（斷奶～100日齡，添加200～300 g/t；100～125 日齡,添加 100～200 g/t；125～156 日齡,添加50～100 g/t）能降低溶血性大腸桿菌的感染率、死亡率、下痢率，并提高飼料報酬[19]。此外，在肉雞飲水中添加52.8～105.6mg/l濃度的桿菌肽鋅，能有效地防止飼料中高劑量產(chǎn)氣莢膜梭菌所造成的動物死亡和動物肝臟的病變[20]。

3.2 亞甲基水楊酸桿菌肽

最先描述亞甲基水楊酸桿菌肽生產(chǎn)工藝的是1955年公開的美國專利。該產(chǎn)品比桿菌肽鋅更適合作為動物腸道健康的促進劑，因為它能在小腸的微酸性環(huán)境中溶解，能更好地發(fā)揮其抗菌和促生長作用。另外，該產(chǎn)品的絡(luò)合配體為亞甲基水楊酸，與阿斯匹林結(jié)構(gòu)類似，能緩解動物體內(nèi)的熱應激反應。同時，與其它常見飼用抗生素相比，亞甲基水楊酸桿菌肽無論是在家禽和豬中，均具有最多的配伍選擇，且為唯一能同時控制壞死性腸炎、豬痢疾和與金霉素共同使用時控制豬回腸炎的藥物添加劑（見表1）。美國FDA認定在飼料中使用亞甲基水楊酸桿菌肽具有如下使用效果：包括提高增重率和飼料效率、提高蛋雞產(chǎn)蛋量、防治雞壞死性腸炎、治療火雞傳染性腸炎、預防鵪鶉潰瘍性腸炎和預防豬痢疾等。與桿菌肽鋅相比，亞甲基水楊酸桿菌肽具有更為廣闊的應用范圍和前景。

表1 亞甲基水楊酸桿菌肽與其它常見飼用抗生素的比較

亞甲基水楊酸桿菌肽能有效地治療由C型產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的雞壞死性腸炎,明顯降低魏氏梭菌感染雞群的死亡率。亞甲基水楊酸桿菌肽治療雞壞死性腸炎時,在飲水中的最佳有效濃度為100～200mg/kg時優(yōu)于500mg/kg泰樂菌素的治療效果[21]。當亞甲基水楊酸桿菌肽（55mg/kg）單獨使用或與甲基鹽霉素（70mg/kg）共同使用時，對產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的肉雞有明顯的預防和治療作用，能降低死亡率和平均日增重[22]。飼喂含250 g/t亞甲基水楊酸桿菌肽的飼料給腸炎爆發(fā)的懷孕純母豬，可顯著控制仔豬的死亡率和腹瀉率[23]。在圍產(chǎn)期（產(chǎn)前14 d到產(chǎn)后21 d）母豬飼料中添加275mg/kg亞甲基水楊酸桿菌肽，能完全控制仔豬的梭菌腸炎，并使斷奶仔豬體重提高4.4 kg、存活率提高4.4%、平均日增重提高5%[24]，同時，F(xiàn)DA在4個不同州的試驗場進行重復試驗，驗證了該項研究結(jié)果[25]。方熱軍等研究表明，飼料中添加10mg/kg的亞甲基水楊酸桿菌肽即能顯著降低仔豬腹瀉率和提高成活率，當其濃度為50mg/kg時，促生長的效果最理想（試驗研究報告，結(jié)果暫未發(fā)表）。

4 桿菌肽產(chǎn)品的市場前景

根據(jù)中國農(nóng)業(yè)部、美國農(nóng)業(yè)部和其它已發(fā)表的研究報告中顯示的數(shù)據(jù)及進行必要測算，2011年，全球母豬存欄量達8 187萬頭，肉豬出欄數(shù)高達13.59億頭；種蛋雞存欄量為1.7億只，產(chǎn)蛋雞約為36.8億只，肉雞出欄量達到408億只；火雞種雞為2 133萬只，火雞出欄量4.96億只；肉牛約1.55億頭。按2011年全球各重要市場食品動物的養(yǎng)殖數(shù)量及各區(qū)域相關(guān)法規(guī)的限定添加量推算，全球?qū)U菌肽產(chǎn)品的潛在需求為306 970 t（按10%含量計算），然而，目前全球桿菌肽產(chǎn)品的實際銷售量僅為潛在需求量的15%左右。預計在今后的20年內(nèi)，全球肉類產(chǎn)品的需要量將要比目前增長近五成以上；今后40年里，全球?qū)θ忸?、奶制品的需求量將分別增加2倍多和1倍多。隨著全球養(yǎng)殖業(yè)的增長，高效、安全的桿菌肽產(chǎn)品將會受到越來越多的關(guān)注，在動物生產(chǎn)中具有廣闊的應用前景。

表2是以現(xiàn)在各地區(qū)肉類產(chǎn)量和相應的桿菌肽產(chǎn)品的市場規(guī)模為依據(jù)，對未來市場所進行的預測分析。中國肉類產(chǎn)量是美國的1.8倍，所以中國桿菌肽產(chǎn)品的市場潛力是美國現(xiàn)有市場（4.8億元）規(guī)模的1.8倍，即8.6億元人民幣。由于中國桿菌肽產(chǎn)品目前的市場規(guī)模為0.9億元，所以中國市場的成長空間為7.7億元人民幣。歐州的肉類產(chǎn)品和美國相似，但目前因其他因素的影響，桿菌肽產(chǎn)品的市場價值僅為0.2億元，短期內(nèi)的市場預期也只有0.6億元，所以其市場成長空間為0.4億元。按同樣的推斷方式，其他地區(qū)市場（歐、美、中以外的地區(qū)）的肉類產(chǎn)量是美國的2.5倍，目前的桿菌肽產(chǎn)品市場價值為4.8億元，所有桿菌肽產(chǎn)品的市場潛力和成長空間分別為12億元和7.2億元人民幣。盡管美國市場趨于成熟，但該市場預計仍有0.2億元的自然成長空間。綜上所述，全球桿菌肽產(chǎn)品的市場成長空間有望超過15.5億元人民幣，市場前景廣闊。

表2 桿菌肽產(chǎn)品的市場前景分析

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