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        右酮洛芬氨丁三醇注射液的人體藥動學研究

        2012-08-07 03:07:22宋穎賈艷艷丁莉坤鹿成韜馮智軍宋薇文愛東第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥劑科西安710032
        中國藥房 2012年26期
        關鍵詞:洛芬藥動學內(nèi)標

        宋穎,賈艷艷,丁莉坤,鹿成韜,馮智軍,宋薇,文愛東(第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥劑科,西安710032)

        右酮洛芬氨丁三醇(Dexketoprofen trometamol)是非甾體抗炎藥酮洛芬右旋對映體的水溶性氨丁三醇鹽。右酮洛芬氨丁三醇注射液在許多歐洲國家已廣泛應用,其主要適應證為嚴重急性疼痛的對癥治療,包括術后疼痛和炎癥性疼痛,如術后疼痛、骨骼-肌肉疼痛和腎絞痛。產(chǎn)品可單獨用藥,或者在控制術后疼痛必要的情況下,在阿片類治療的基礎上作為輔助用藥。雖然國內(nèi)、外已有關于右酮洛芬氨丁三醇人體藥動學的研究報道,但是關于注射劑在中國人體內(nèi)的藥動學研究較少[1~3]。本研究用液-質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)法分別測定單劑量和多劑量給藥后健康受試者血漿中的右酮洛芬濃度,評價右酮洛芬氨丁三醇注射液在中國人群中的藥動學特性,為在中國人群中開展隨機、對照臨床研究的給藥方案提供依據(jù)。

        1 材料

        1.1 儀器

        6410B型三級四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀,配有自動進樣器、液相色譜儀、柱溫箱、電噴霧電離離子源(ESI)及Agilent MassHunterWorkstation Software數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)(美國Agilent公司);AB135-S十萬分之一天平(瑞士梅特勒公司);XW 80A渦旋混合器(上海滬西分析儀器廠);TGL16M型冷凍離心機(長沙英泰儀器有限公司)。

        1.2 試藥

        右酮洛芬氨丁三醇注射液(德國Berlin-Chemie AG(Menarini Group),規(guī)格:50 mg∶2 mL,批號:02056);右酮洛芬氨丁三醇對照品(德國Berlin-Chemie AG(Menarini Group),含量:100.0%);內(nèi)標:非布司他對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100650-200301);甲醇為色譜純,醋酸銨、乙酸為分析純,試驗用水為去離子水。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 色譜及質(zhì)譜條件

        色譜條件:色譜柱:Diamonsil C18(2)(150 mm×2.1 mm,5 μm);流動相:甲醇-水(水中含5 mmol·L-1醋酸銨、0.05%乙酸,68∶32);流速:0.35 mL·min-1;柱溫:35 ℃;進樣量:8 μL。

        質(zhì)譜條件:采用電噴霧離子源(ESI),負離子選擇性離子檢測(SIM)模式;右酮洛芬:[M-H]-離子,m/z253.1;內(nèi)標(非布司他):[M-H]-離子,m/z315.1;離子源參數(shù):干燥氣溫度:350 ℃;干燥氣流速:12 L·min-1;噴霧氣壓力:40 psi;毛細管電壓:4 000 V。

        2.2 標準溶液的制備

        準確稱取右酮洛芬氨丁三醇對照品,用甲醇配制成濃度為206.6、103.3、51.65、20.66、2.066、0.516 5 μg·mL-1的右酮洛芬標準溶液。另準確稱取非布司他對照品,用甲醇溶解配成濃度為20.12 μg·mL-1的內(nèi)標溶液。

        2.3 血漿樣品的處理

        于1.5 mL離心管中精密加入血漿樣品200 μL、內(nèi)標(20.12 μg·mL-1非布司他)溶液25 μL,旋渦混勻。加入甲醇600 μL,渦旋混勻5 min,靜置5 min,于15 600 r·min-1離心10 min。吸取上清液轉(zhuǎn)移至自動進樣器樣品瓶,進行LC-MS分析。

        2.4 方法學驗證

        2.4.1 標準曲線的制備:在空白血漿中分別加入右酮洛芬氨丁三醇標準溶液,配制成相當于血藥濃度為0.010 33、0.051 65、0.206 6、0.826 4、2.066、5.165、10.33、20.66 μg·mL-1的含藥血漿,按“2.3”項下方法操作,并進行LC-MS分析,記錄色譜。計算右酮洛芬峰面積(As)和內(nèi)標峰面積(Ai)的比值f(f=As/Ai)。以峰面積比值(f)對血藥濃度(x)作權(quán)重回歸計算,結(jié)果右酮洛芬的線性方程為f=-0.000 548 1x×0.206 2(r=0.997 8,權(quán)重系數(shù)w=1/c2)。結(jié)果表明,右酮洛芬血藥濃度在0.010 33~20.66 μg·mL-1范圍內(nèi)線性關系良好,定量下限為0.010 33 μg·mL-1。

        圖1 LC-MS圖譜A.空白血漿;B.右酮洛芬對照品;C.內(nèi)標;D.空白血漿+右酮洛芬對照品+內(nèi)標;E.0.17 h血漿樣品Fig 1 LC-MS ChromatogramsA.blank plasma;B.dexketoprofen control;C.IS;D.blank plasma+dexketoprofen control+IS;E.plasma sample at 0.17 h

        2.4.2 專屬性:在選定的液-質(zhì)條件下,各組分不受血漿中內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。右酮洛芬的出峰時間在2.9 min左右,內(nèi)標的出峰時間在3.6 min左右,LC-MS圖譜見圖1。

        2.4.3 精密度和準確度:分別配制右酮洛芬低、中、高(0.025 83、1.033、16.53 g·mL-1)3種濃度的標準含藥血漿,每個濃度平行配制5份,按“2.3”項下方法操作。依上述方法,連續(xù)3 d測定,每日隨行一條標準曲線,記錄色譜圖。計算右酮洛芬面積As和內(nèi)標峰面積Ai的比值f,代入隨行標準曲線方程求得樣品的實測濃度,考察日內(nèi)和日間精密度。采用第1天的數(shù)據(jù),將f代入隨行標準曲線方程,計算所得濃度和加入濃度的比值即為準確度(相對回收率),結(jié)果詳見表1。

        表1 精密度及回收率試驗結(jié)果(n=5)Tab 1Results of precision and recovery tests(n=5)

        2.4.4 提取回收率:分別取低、中、高3種濃度的右酮洛芬血漿樣本各3份,以經(jīng)過提取所得的色譜峰面積與標準溶液未經(jīng)提取直接進樣所得的色譜峰面積之比,來考察樣品的提取回收率,結(jié)果詳見表1。

        2.4.5 樣品穩(wěn)定性:考察了右酮洛芬3種濃度(0.025 83、1.033、16.53 μg·mL-1)樣品分別在即刻、4.5 h后、反復凍融3次和-40℃放置49 d,進樣分析的穩(wěn)定性、結(jié)果所有樣品的RSD均<15%,即表明右酮洛芬血漿樣品穩(wěn)定性良好。

        2.5 試驗對象

        12名健康受試者參加本項研究,男、女各半,年齡33~40歲,體重50~64.5 kg,無煙酒嗜好。試驗前經(jīng)病史詢問、體格檢查和實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)異常。受試者無藥物過敏史和藥物依賴史,無精神病史以及其他慢性病史,2周內(nèi)未服任何藥物。受試期間禁煙、酒、茶及含咖啡因的飲料,統(tǒng)一清淡飲食。受試者試驗前均簽署知情同意書。本試驗經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

        2.6 給藥和取樣

        12名健康受試者。第1天進行50 mg單劑量靜脈滴注的人體藥動學試驗;經(jīng)過7 d清洗期,第8~10天進行50 mg多劑量靜脈滴注的人體藥動學試驗。分別于第8、9、10天給藥前采集穩(wěn)態(tài)谷濃度血樣,第1、10天給藥前抽取空白血樣約4 mL,在靜脈滴注開始后10、20、30、35、40、50 min及1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 h時分別采集靜脈血約4 mL。分離血漿,置-80℃冰箱保存待測。

        2.7 數(shù)據(jù)處理

        采用WinNonLin 6.2軟件,根據(jù)本試驗所測得的血藥濃度繪制藥-時曲線,選擇非房室模型,計算各個體的藥動學參數(shù)。

        12名受試者靜脈滴注右酮洛芬氨丁三醇注射液后,主要藥動學參數(shù)見表2(注:AUC單劑量中代表AUC0~∞,多劑量中代表AUCss),其平均藥-時曲線見圖2。

        表2 12名健康受試者分別單劑量、多劑量給藥后右酮洛芬的藥動學參數(shù)Tab 2 Main pharmacokinetic parameters of dexketoprofen in 12 healthy volunteers after single and multiple doses administration

        3 討論

        本試驗建立的LC-MS法可檢測血漿樣品中右酮洛芬的濃度。本方法快速、靈敏、專屬性強,可以滿足低濃度藥物測定及藥動學研究的需要。

        12名中國健康受試者靜脈滴注右酮洛芬氨丁三醇注射液后,主要藥動學參數(shù)在多劑量給藥后4次可以達到穩(wěn)態(tài),穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動度(DF)為6.5±0.8。與單劑量給藥相比,多劑量給藥后血漿中右酮洛芬的t1/2、tmax均無顯著性差異。CL和Vd有顯著性差異,表明多劑量給藥后CL和Vd增加,致多劑量給藥后cmax、AUC均比單劑量給藥有所降低,此結(jié)論與國外報道相一致[2]。蓄積常數(shù)計算[4,5]結(jié)果表明在多劑量給藥過程中,右酮洛芬在健康受試者體內(nèi)無明顯蓄積現(xiàn)象。

        圖2 12名受試者單劑量給藥后血漿中右酮洛芬的平均藥-時曲線Fig 2 Mean plasma concentration-time curves of dexketoprofen in 12 healthy volunteers after a single dose administration

        [1]Valles J,Artigas R,Crea A,et al.Clinical pharmacokinetics of parenteral dexketoprofen trometamol in healthy subjects[J].Methods Find Exp Clin Pharmacol,2006,28(SupplA):7.

        [2]黃 英,余 勤,梁茂植,等.高效液相色譜法測定人血漿中酮洛芬濃度[J].藥物分析雜志,2000,20(1):99.

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