陳 寧

(海南省農(nóng)墾總醫(yī)院泌尿外科，海南 海口 570311)

膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，Ⅱ～Ⅲ期患者首選經(jīng)尿道電切術(shù)或膀胱部分切除術(shù)進(jìn)行根治治療，但保留膀胱術(shù)后局部易復(fù)發(fā)，甚至合并惡性程度增加或浸潤能力增強(qiáng)[1]，因此強(qiáng)化對(duì)其進(jìn)行術(shù)后局部化療顯得尤為重要。藥物灌注治療是目前用于預(yù)防膀胱癌保留膀胱術(shù)后復(fù)發(fā)普遍采用的方案，動(dòng)脈灌注化療亦被證實(shí)是膀胱癌術(shù)后的有效方案。我科于2007年3月至2009年4月對(duì)48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者保留膀胱術(shù)后分別應(yīng)用動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合膀胱內(nèi)藥物灌注治療和單純膀胱內(nèi)藥物灌注治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年3月至2009年4月我科收治48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初發(fā)患者，其中男性41例，女性7例；年齡44～75歲，平均62歲；腫瘤大小為2.6～7.3 cm，平均為4.1 cm。病理類型中37例移行細(xì)胞癌，腺癌11例。46例伴有肉眼血尿，44例合并尿頻、尿痛、排尿困難，3例合并尿中有黏液樣或絮狀物質(zhì)。CT檢查提示13例腫塊向膀胱外浸潤。本組患者采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)11例，膀胱部分切除37例。術(shù)后病理分期：T2N0M033例，T3aN0M010例，T3bN0M05例。

1.2 治療方法 48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者經(jīng)尿道電切術(shù)或膀胱部分切除術(shù)，術(shù)后分為動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合膀胱內(nèi)藥物灌注治療組(研究組)24例和單純膀胱內(nèi)藥物灌注治療組(對(duì)照組)24例，兩組膀胱內(nèi)藥物灌注治療方案相同。兩組膀胱癌患者的臨床資料比較見表1。

表1 兩組Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的一般資料（例，±s）

表1 兩組Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的一般資料（例，±s）

項(xiàng)目性別研究組(n=24)對(duì)照組(n=24)χ2(t)0.167 P 0.683男女年齡(歲)腫瘤部位膀胱頂部側(cè)壁三角區(qū)病理類型移行細(xì)胞癌腺癌分期T2N0M0 T3N0M0分級(jí)21 3 60±11 20 4 62±12 0.544 0.668 0.617 0.407 79 9 1 671 0 0.137 0.712 8 6 1 19 5 0.873 0.350 0.333 18 6 0.564 G1G2G3 5 9 1 185 13 74

1.2.1 動(dòng)脈灌注化療 研究組患者術(shù)后4周內(nèi)實(shí)施動(dòng)脈灌注化療。采用Seldinger法經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管至髂內(nèi)動(dòng)脈，藥物總量患側(cè)2/3，對(duì)側(cè)1/3。將吉西他濱(1.2～1.4 g)和順鉑(30～40 mg)分別溶于50 ml生理鹽水，10 min左右注入髂內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)；1次/周，一個(gè)療程4次，間隔3周。治療當(dāng)日補(bǔ)液2 000 ml，24 h尿量>2 500 ml。常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑預(yù)防和治療胃腸道反應(yīng)，當(dāng)白細(xì)胞<3.0×109/L時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)升高白細(xì)胞治療。治療過程中定期檢測(cè)肝腎功能和血常規(guī)。

1.2.2 膀胱內(nèi)藥物灌注治療 所有患者均于術(shù)后1周行首次藥物灌注。吡柔比星30 mg溶入50 ml生理鹽水?；颊吲趴瞻螂缀蠼?jīng)無菌尿管注入膀胱，每15 min更換一次體位，藥物至少保留60 min。每周1次，連續(xù)8次后，改為每個(gè)月1次，持續(xù)至術(shù)后1年。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià) 記錄治療過程中的不良反應(yīng)。術(shù)后第1年內(nèi)每3個(gè)月、第2年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查1次膀胱鏡，觀察腫瘤有無復(fù)發(fā)，如有可疑病變，即行活檢以明確有無腫瘤復(fù)發(fā)。隨訪從首次治療開始計(jì)算，至腫瘤復(fù)發(fā)或隨訪截止日期(2011年10月)，分別計(jì)算兩組的1、2、3年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

全組除對(duì)照組中1例Ⅲ期患者因治療7個(gè)月局部復(fù)發(fā)行膀胱全切除外，其余均順利完成膀胱內(nèi)吡柔比星灌注治療。治療過程中對(duì)照組出現(xiàn)3例輕微膀胱刺激癥狀，研究組出現(xiàn)2例，經(jīng)對(duì)癥處理后均消失，之后每次灌注治療前行預(yù)防性處理，未再發(fā)生。研究組中出現(xiàn)1例患者于動(dòng)脈灌注化療第3次合并急性腎功能衰竭，肌酐達(dá)477 μmol/L，給予保腎、利尿等對(duì)癥治療后明顯緩解，其余患者均順利完成至少1個(gè)療程動(dòng)脈灌注化療，偶出現(xiàn)一過性發(fā)熱。全部患者化療的主要毒副反應(yīng)為1～2級(jí)惡心嘔吐、食欲下降和骨髓抑制，3～4級(jí)不良反應(yīng)僅為研究組出現(xiàn)2例3級(jí)白細(xì)胞減少，經(jīng)升白細(xì)胞治療后緩解。全組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能及心功能損害。隨訪7～51個(gè)月，至隨訪截止日期，研究組的1、2、3年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為100.0%、87.5%和70.8%，對(duì)照組分別為95.8%、66.7%和58.3%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)，見圖1。

圖1 兩組Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的無腫瘤復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較

3 討 論

對(duì)于侵犯肌層及以上的Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初診患者，首次即行全膀胱切除將嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，保留膀胱術(shù)仍是首選的方案，包括經(jīng)尿道電切術(shù)或膀胱部分切除術(shù)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上，因而術(shù)后復(fù)發(fā)一直是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前，預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的措施包括全身治療(如化療)和局部治療(如藥物膀胱灌注、放療和介入治療)，其中藥物(如阿霉素、吡柔比星、絲裂霉素、羥基喜樹堿[2]、卡介苗、沙培林等)經(jīng)膀胱灌注有效、安全且方便，應(yīng)用最為普遍，國內(nèi)亦有較多的相關(guān)報(bào)道。但采用單純術(shù)后常規(guī)藥物膀胱灌注的療效仍不令人滿意，因此不少學(xué)者對(duì)灌注藥物的選擇、用藥時(shí)機(jī)以及聯(lián)合方案做了進(jìn)一步的研究。陳柏康等[3]報(bào)道了83例淺表性膀胱腫瘤術(shù)后患者隨機(jī)分為兩組，分別用吡柔比星(30 mg/次，術(shù)后持續(xù)1年)和絲裂霉素(20 mg/次，術(shù)后持續(xù)2年)膀胱灌注化療，術(shù)后門診隨訪5年，結(jié)果顯示隨訪期內(nèi)吡柔比星組l例(2.3%)復(fù)發(fā)，絲裂霉素組6例(14.6%)復(fù)發(fā)，兩組不良反應(yīng)相似，由此得出結(jié)論，與絲裂霉素相比，吡柔比星具有膀胱內(nèi)保留時(shí)間短、療程短、療效高及門診治療方便等優(yōu)點(diǎn)。丁森泰等[4]報(bào)道了術(shù)中黏膜下注射或術(shù)后早期膀胱灌注吡喃阿霉素(20 mg/次)配合常規(guī)的吡喃阿霉素膀胱灌注治療，作者認(rèn)為在預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)方面兩者均有較好的療效，但兩者療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。梅紅兵等[5]報(bào)道了52例淺表性膀胱癌經(jīng)尿道膀胱癌電切術(shù)后隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組為：術(shù)后24 h內(nèi)吡柔比星(30 mg/次)膀胱灌注1次，之后每周灌注1次，連續(xù)8周，再改為每個(gè)月灌注1次，至術(shù)后1年；對(duì)照組為：術(shù)后2周開始膀胱灌注吡柔比星(30 mg/次)，之后每周灌注1次，連續(xù)8周，再改為每月灌注1次，至術(shù)后1年。平均隨訪16.3個(gè)月，結(jié)果顯示治療組隨訪期內(nèi)2例(8%)復(fù)發(fā)，對(duì)照組4例復(fù)發(fā)(14%)。作者認(rèn)為術(shù)后即刻膀胱灌注聯(lián)合常規(guī)灌注對(duì)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)相對(duì)更好。2011年王家武等[6]報(bào)道了一項(xiàng)薈萃分析，納入國內(nèi)外5個(gè)針對(duì)有關(guān)吡柔比星早期(術(shù)后6 h內(nèi))膀胱灌注與常規(guī)灌注(術(shù)后1周)的對(duì)比研究，結(jié)果顯示吡柔比星早期膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)的療效明顯優(yōu)于常規(guī)灌注，且毒性作用顯著低于常規(guī)灌注組。但考慮到分析的偏倚存在，希望有大樣本、長期隨訪的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)作為更佳的循證依據(jù)。

本研究選取了48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者，分為膀胱內(nèi)吡柔比星灌注治療組和聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組，主要比較聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療是否能夠改善療效以及毒性是否增加。既往報(bào)道，保留膀胱術(shù)后動(dòng)脈灌注化療(如吉西他濱聯(lián)合順鉑[7]或阿霉素聯(lián)合卡鉑[8])是可行的方案之一，適合于各期患者，尤其對(duì)于局部浸潤和區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者可以實(shí)現(xiàn)膀胱及盆腔區(qū)域獲得較長時(shí)間和較高濃度的化療藥物作用時(shí)間，并能夠逆轉(zhuǎn)其多重耐藥性，殺滅術(shù)后殘余癌細(xì)胞，降低總藥量，降低全身的毒副作用，顯著延長腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間。本組結(jié)果顯示，研究組中出現(xiàn)1例患者于動(dòng)脈灌注化療第3次合并急性腎功能衰竭，其余患者均順利完成至少1個(gè)療程動(dòng)脈灌注化療。不良反應(yīng)方面，對(duì)照組治療過程中出現(xiàn)3例輕微膀胱刺激癥狀，研究組出現(xiàn)2例，研究組動(dòng)脈灌注治療過程中偶出現(xiàn)一過性發(fā)熱。全組主要毒副反應(yīng)為1～2級(jí)惡心嘔吐、食欲下降和骨髓抑制，僅研究組出現(xiàn)2例3級(jí)白細(xì)胞減少。隨訪7～51個(gè)月，研究組的3年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率為70.8%，明顯高于對(duì)照組的58.3%(P=0.049)。本研究存在幾點(diǎn)不足之處，首先本組資料不屬于前瞻性研究，且兩組的例數(shù)偏少，亦無法對(duì)可能的相關(guān)因素進(jìn)行分層分析來排除偏倚；其次，本組觀察的時(shí)間尚短，未能夠以總生存時(shí)間為主要觀察指標(biāo)；第三，由于本研究的條件限制，缺少單獨(dú)動(dòng)脈灌注化療組或者膀胱內(nèi)灌注聯(lián)合全身化療組等，因而尚不能提供更多的信息和結(jié)果印證。盡管如此，通過本組研究初步觀察，對(duì)于Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初診患者實(shí)施保留膀胱術(shù)后雙途徑局部化療具有一定的可行性和臨床價(jià)值，可能在近期預(yù)后上優(yōu)于單純膀胱內(nèi)灌注治療。

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