李清彬

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽 110001)

褪黑素(Melatonin，MT)，又稱褪黑激素，化學(xué)名為N-乙酰基-5-甲氧基色胺。是大腦松果體(Pineal gland，PG)內(nèi)分泌的一種吲哚類激素，可使兩棲類動物皮膚黑色素聚集而導(dǎo)致皮膚顏色變淺，由此被命名為褪黑激素。結(jié)構(gòu)式如下:

藥理研究表明，MT不僅與個(gè)體發(fā)育、生殖功能、腦功能相關(guān)，還參與催眠、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和免疫效應(yīng)等活動，某些腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的發(fā)生和發(fā)展也與褪黑激素的獨(dú)特晝夜排泌節(jié)律有聯(lián)系[1～4]。為了使這種內(nèi)源性多效應(yīng)的生理活性調(diào)節(jié)物質(zhì)能盡快地應(yīng)用于臨床診斷和治療，簡化MT的合成方法進(jìn)而合成更多新的MT衍生物，研究它們的構(gòu)效關(guān)系，無疑是研究的重點(diǎn)。根據(jù)褪黑素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以看出吲哚環(huán)是褪黑素的核心部分，其合成路線按原料的不同可分為兩大類：造環(huán)合成和借環(huán)合成，前者由含苯環(huán)的簡單原料合成，后者由含吲哚環(huán)的原料合成。其中借環(huán)合成反應(yīng)步驟較少，優(yōu)勢明顯。

1 造環(huán)合成

1．1 以間甲苯酚為原料[5～7]

以間甲苯酚為原料的合成路線如下：

該合成路線步驟較多，特別是中間體2-硝基-5-甲氧基苯丙酮酸乙酯的還原環(huán)合及脫羧二步反應(yīng)條件苛刻，難以控制，總收率低(約13.5%)，且需用到巨毒氰化物，給操作人員及環(huán)境安全帶來嚴(yán)重威脅。對此馬靈臺等[8]對其進(jìn)行了改進(jìn)：以2-硝基-5-甲氧基-甲苯為原料與DMF-二甲縮醛反應(yīng)，形成2-硝基-5-甲氧基-β-四氫吡咯基苯乙烯，再還原環(huán)合得到5-甲氧基吲哚，從而縮短了MT的合成路線，簡化了操作。合成路線如下：

1.2 Fischer吲哚法[9]

Fischer吲哚法以4-甲氧基苯肼或重氮化的4-甲氧基苯胺或其它N-苯衍生物為原料，經(jīng)反應(yīng)得到5-甲氧基色胺，再經(jīng)酰化反應(yīng)得到MT。比較典型的反應(yīng)路線有以下幾條：

(1)4-甲氧基苯肼與3-氨基丁醛二乙縮醛或4-氯丁醛進(jìn)行縮合反應(yīng)[10，11]，得到5-甲氧基色胺，經(jīng)?；磻?yīng)得到MT。此合成路線重現(xiàn)性差，原料3-氨基丁醛二乙縮醛或4-氯丁醛的制備繁瑣[12]。劉德臣等[13]根據(jù)文獻(xiàn)[14]設(shè)計(jì)了以四氫呋喃為原料的合成路線，此路線原料易得，但某些操作步驟不易控制，環(huán)化反應(yīng)一步收率低，總收率約10.1%。合成路線如下：

(2)1956年Abrarnovitch等[15]利用重氮化的4-甲氧基苯胺與2-氧代哌啶-3-羧酸縮合得到所需的苯腙，然后經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)、水解反應(yīng)、脫羧及酰化反應(yīng)得到褪黑素。該合成路線比較有實(shí)用價(jià)值。1999年李云等[16]對其進(jìn)行了改進(jìn)，總收率為58.89%。合成路線如下：

(3)1989年Frashini等[17]利用Japp-Klingemann反應(yīng)設(shè)計(jì)了一條使用簡易原料的反應(yīng)路線。王加旺等[18]對其進(jìn)行簡化、改進(jìn)，設(shè)計(jì)了一種以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽為原料、主體反應(yīng)為5步的合成方法，總收率22.20%。合成路線如下：

該路線利用5-甲氧基色胺能溶解在酸溶液中、加堿中和后又析出的特點(diǎn)，用萃取和反萃取法精制，避免了使用高成本的六甲基二硅烷胺[17]，簡化了工藝，降低了成本，提高了收率，為其工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。蔡曉宏等[19]、何煒等[20]也對該路線進(jìn)行了可行性探索。

2 借環(huán)合成

2.1 以色氨酸為原料

色氨酸是一種價(jià)廉易得的常用生化試劑，受熱后易脫羧成色胺。但合成中需對環(huán)5H進(jìn)行甲氧基化，如直接鹵代或甲氧基化，產(chǎn)率低。

Kunio等[21]先對環(huán)2、3位進(jìn)行還原，鹵代環(huán)5H后再甲氧基化。合成路線如下：

1984年Hino等以三氟乙酸(TFA)暫時(shí)掩蔽吲哚環(huán)雙鍵，在C-5位氧化芳環(huán)，采用一鍋法合成醌亞胺，并還原成5-羥色胺。合成路線如下：

2.2 以5-甲氧基吲哚為原料

基于目前國內(nèi)已可以大量生產(chǎn)5-甲氧基吲哚，楊淑敏等[22]參考文獻(xiàn)[23]經(jīng)4步反應(yīng)合成了褪黑素，總收率44.7%，如果能找到高效、安全的固體酸催化劑還原草?；?，該路線就更具應(yīng)用價(jià)值。合成路線如下：

2.3 以吲哚為原料

以吲哚為原料的路線所需原料可國產(chǎn)化，合成路線短。曹會蘭等[24]參考文獻(xiàn)[25]進(jìn)行了可行性研究。與以5-甲氧基吲哚為原料相比，該路線利用2-氯乙胺引入氨基，避免了使用較昂貴的氫化鋁鋰還原劑，但2-氯乙胺需自制。合成路線如下：

2.4 以咖啡蠟為原料

以咖啡蠟為原料，先水解提取得到5-羥基色胺，再經(jīng)乙?；⒓谆@得MT[26]。水解提取率5%左右，后兩步總收率70%左右。此路線較合理，具有開發(fā)價(jià)值，但原料難得。付良青等[27]以5-羥色胺硫酸肌酐為原料，經(jīng)乙?；⑦x擇性水解、甲基化獲得MT，總收率20%。

3 結(jié)語

根據(jù)上述分析，結(jié)合我國原料供應(yīng)情況，考慮到生產(chǎn)成本和工藝條件的難易以及工業(yè)化的可行性等因素，認(rèn)為以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽為原料、以5-甲氧基吲哚為原料、以吲哚為原料這3條合成路線較為可行。

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