夏忠玉，孫國(guó)兵

(貴陽(yáng)護(hù)理職業(yè)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550081)

小兒咳喘是一種反復(fù)發(fā)作性呼吸困難并伴有哮鳴音的變態(tài)反應(yīng)性疾病，小兒咳喘靈口服液具有清熱宣肺、止咳平喘之功效，臨床上使用較多，效果較好。小兒咳喘靈口服液的用量為2歲以內(nèi)的患兒 1次 5 mL;3～4歲，1次 7.5 mL;5～7歲，1次 10 mL。根據(jù)直觀來(lái)控制服用劑量有一定的局限性，同時(shí)口服液穩(wěn)定性差，且運(yùn)輸、貯存及攜帶多有不便，現(xiàn)將小兒咳喘靈口服液的有效成分分散到水溶性基質(zhì)中，形成高度分散物，有效成分被水溶性基質(zhì)聚乙二醇所包裹制成滴丸劑，既增加了藥物的穩(wěn)定性，又減少了人為控制劑量的隨意性，便于運(yùn)輸和攜帶。現(xiàn)將試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與儀器

聚乙二醇6000(天津市科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心);小兒咳喘靈浸膏粉。簡(jiǎn)易滴丸裝置(自制)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制法

處方:麻黃25 g，金銀花250 g，苦杏仁 125 g，板藍(lán)根 250 g，石膏 375 g，甘草 125 g，瓜蔞 125 g。

制法:苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、甘草、瓜蔞加水煎煮1 h，濾過(guò)，藥渣與麻黃、金銀花加水煎煮1 h，濾過(guò)，合并濾液，靜置，取上清液，濃縮至流浸膏，加入乙醇使含醇量為65%，攪勻，靜置冷藏;取上清液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮成干膏粉碎，過(guò)100目篩，備用。

2.2 單因素考察

基質(zhì)種類和冷凝液選擇:在物料溫度為80℃，滴口內(nèi)/外徑為2.5/3.5 mm，滴速為80滴/min，冷凝液溫度在10℃以下，冷卻管長(zhǎng)度80 cm，采用不同的冷凝液，不同的基質(zhì)及與提取物的配比(共12種方案)進(jìn)行考察。以硬度、圓整度、拖尾情況為評(píng)價(jià)指標(biāo)。料液的溫度在60℃以上流動(dòng)性非常好，相對(duì)密度較小，所以成型的主要問(wèn)題在于解決硬度，選用聚乙二醇4000，硬度不理想，而選用聚乙二醇6000相對(duì)較好，并且聚乙二醇6000占比例應(yīng)較大。冷凝液的不同對(duì)結(jié)果影響不大，由于二甲基硅油作冷凝液，滴丸下降速度慢，滴速稍快即黏結(jié)成團(tuán)，不適合工業(yè)生產(chǎn)，液體石蠟不存在這些原因，故選用液體石蠟做冷凝液。小兒咳喘靈浸膏∶聚乙二醇6000(2∶8)較好，隨著聚乙二醇比例的增加，硬度、圓整度均提高，且?guī)缀醪煌衔?。故聚乙二醇?yīng)超過(guò)總處方量的80%成型較好。

滴口內(nèi)/外徑確定:選用不同內(nèi)/外徑的滴口，2.5/2.5 mm，3.0/4.0 mm，3.5/4.5 mm，4.0/5.0 mm，4.5/5.5 mm，5.0/6.0 mm共6種方案，以下參數(shù)固定:小兒咳喘靈浸膏∶聚乙二醇6000(2∶8)，物料溫度為80℃，滴速為80滴/min，冷凝液為液體石蠟，冷凝液溫度為4～10℃，冷卻管長(zhǎng)度為80 cm，進(jìn)行考察。以硬度、圓整度、拖尾情況、平均丸重為評(píng)價(jià)指標(biāo)。滴頭的口徑對(duì)丸重有明顯影響，同時(shí)，對(duì)圓整度和拖尾也有影響，但影響不大，對(duì)硬度無(wú)明顯影響，可選用內(nèi)外徑為3.0/4.0 mm的滴頭，丸重35 mg。

冷卻管長(zhǎng)度考察:選用長(zhǎng)度分別為 60，70，80，90，100 cm 的5種冷卻管，其余參數(shù)固定。以硬度、圓整度、拖尾情況為評(píng)價(jià)指標(biāo)。冷卻管長(zhǎng)度過(guò)短，因冷卻時(shí)間不夠，滴丸部分粘連、拖尾，并對(duì)圓整度及硬度有不良影響，過(guò)長(zhǎng)則不利生產(chǎn)設(shè)計(jì)，故冷卻管長(zhǎng)度在80 cm以上即可。

物料溫度對(duì)成型的影響:聚乙二醇6000的凝固點(diǎn)在60℃左右，現(xiàn)對(duì)物料溫度分別為 70，75，80，85，90，95 ℃共 6 種方案進(jìn)行比較，其余參數(shù)固定。硬度、圓整度、拖尾情況為評(píng)價(jià)指標(biāo)。料液溫度低，易拖尾，而溫度較高，硬度有所下降，且圓整度變差，超過(guò)95℃成分易變黃，70～80℃滴制的丸粒較好，故貯料罐溫度可為70～80℃。

滴速對(duì)成型的影響:選用滴制速度分別為(30±2)，(40±2)，(50±2)，(60±2)，(70±2)，(80±2)，(90±2)滴 /min共 7種方案比較，以硬度、圓整度、拖尾情況為評(píng)價(jià)指標(biāo)。在滴速為30～60滴/min時(shí)，滴丸硬度、圓整度較好，且無(wú)拖尾，但滴速超過(guò)80滴/min時(shí)，沉降速度跟不上，略有粘連，導(dǎo)致圓整度下降?？紤]到生產(chǎn)效率，可選擇滴速為70～80滴/min。

冷凝液冷凝溫度的考察:選用冷凝溫度分別為0～5，6～10，11～15，16～20℃共4種方案比較，以硬度、圓整度、拖尾情況為評(píng)價(jià)指標(biāo)。在一定范圍內(nèi)降低冷凝液的溫度，有利于滴丸收縮、凝固，迅速散熱冷卻，同時(shí)溫度降低，冷卻液比重增大，黏稠度提高，滴丸下降速度減慢，更易成型。但溫度在0～5℃時(shí)，液體石蠟幾近凝固，滴制困難，故冷卻液溫度宜選擇5～10℃。

2.3 正交試驗(yàn)研究

選用正交試驗(yàn)法考察幾個(gè)關(guān)鍵參數(shù)[滴距(A)，冷卻溫度(B)，滴頭口徑(C)]，進(jìn)行優(yōu)化[1]。滴速為 70 ～80 滴 /min，冷凝液液體石蠟，冷卻管長(zhǎng)度80 cm，按處方配比制成45 mg/粒。正交設(shè)計(jì)因素水平見(jiàn)表1，正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析見(jiàn)表3。

操作方法:稱取小兒咳喘靈浸膏粉碎(100目)，混合均勻，稱取聚乙二醇6000適量，水浴上熔融后，加入混合均勻的藥粉，攪勻，迅速移至已預(yù)熱至恒溫的滴頭內(nèi)，保溫10 min后在規(guī)定溫度、規(guī)定滴距及一定滴頭口徑下，將藥液滴入規(guī)定溫度的液體石蠟中，將成型的滴丸瀝盡并迅速搽除液體石蠟，即得試驗(yàn)樣品，取每次試驗(yàn)樣品按2010年版《中國(guó)藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑溶散時(shí)限項(xiàng)下方法測(cè)溶散時(shí)限，然后隨機(jī)抽取20粒，精密稱定各丸的質(zhì)量，求出 RSD值，并分別測(cè)量各丸的最長(zhǎng)徑(L)和最短徑(S)，計(jì)算其比值(S/L)作為園整度的測(cè)評(píng)值。

表1 滴制正交試驗(yàn)因素水平表

表2 成型工藝正交試驗(yàn)結(jié)果 L9(34)

表3 方差分析表

數(shù)據(jù)處理的結(jié)果分析:將各指標(biāo)的最佳測(cè)定值定為滿分，然后按正比和反比關(guān)系將各值換算成相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)，以影響滴丸質(zhì)量的重量差異的變異系數(shù) R(RSD)，圓整度 S(S/L)、溶散時(shí)限X為指標(biāo)，根據(jù)各指標(biāo)的重要性，確定其權(quán)重系數(shù)依次為0.4，0.4，0.2，得到綜合評(píng)判公式:Y=0.4100 a/R+0.4100 S/b+0.2100 c/X。其中a為9個(gè)變異系數(shù)中最小值，b為9個(gè)圓整度中最大值，c為9個(gè)溶散時(shí)限中最小值。

由表2、表3可見(jiàn)，A，B，C 3個(gè)因素對(duì)結(jié)果均有一定的影響，其主次順序?yàn)镃＞B＞A，其中因素C即滴頭口徑大小對(duì)結(jié)果影響有顯著性，最佳工藝條件為A2B1C2。即藥液溫度為80℃，滴頭口徑內(nèi)徑為3.0 mm，外徑為4.0 mm，滴距為8 cm，以液體石蠟油為冷卻劑，冷卻劑溫度為5～10℃，冷卻柱長(zhǎng)為80 cm，滴制出的滴丸外表光滑，圓整不拖尾。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

以最佳工藝A2B1C2重復(fù)試驗(yàn)2次，并按2010年版《中國(guó)藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑項(xiàng)下的項(xiàng)目檢查，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 3批驗(yàn)證產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)

2.5 中試研究

根據(jù)篩選出的工藝條件，取小兒咳喘靈浸膏粉過(guò)100目篩，另稱取聚乙二醇6000適量，加熱熔融，將干浸膏細(xì)粉加入熔融的聚乙二醇6000液中，保持溫度在70～85℃，液體石蠟做冷凝液，冷卻溫度為5～10℃，以70～80丸/min速度滴制，瀝盡，搽除液體石蠟，即得。連續(xù)試制3批中試樣品，中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。結(jié)果表明，該工藝連續(xù)生產(chǎn)的穩(wěn)定性好，工藝條件易控制可行。設(shè)備為通用制藥設(shè)備，適合工業(yè)生產(chǎn)。中試樣品經(jīng)過(guò)考察，符合要求，通過(guò)3批中試，收得率的 RSD為0.19%，產(chǎn)品質(zhì)量符合2010年版《中國(guó)藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑通則。工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性較好，表明該工藝是可行的。

表5 中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)

3 討論

小兒咳喘靈口服液組方[2]為麻黃、生石膏、金銀花、板藍(lán)根、瓜蔞、杏仁、甘草，系以張仲景《傷寒論》中的“麻杏石甘湯”為基礎(chǔ)，根據(jù)小兒肺炎的病癥特點(diǎn)加減而成，方中以麻黃理肺平喘，生石膏疏風(fēng)清熱，兩者共用，能通暢氣道，改善肺通氣和換氣功能;板藍(lán)根、金銀花助石膏加強(qiáng)清解肺經(jīng)熱邪之力;瓜蔞清熱祛痰，寬胸理氣;杏仁利氣化痰;甘草止咳祛痰，調(diào)藥和中，全方共奏清熱宣肺，止咳平喘之功，故取得較好療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)試驗(yàn)表明:麻黃能松弛支氣管平滑肌痙攣，舒張支氣管;金銀花、板藍(lán)根有抗病毒作用;杏仁則對(duì)呼吸中樞有鎮(zhèn)靜作用。以上諸藥合用，臨床上使用較多，效果較好。

小兒咳喘靈滴丸根據(jù)小兒咳喘靈口服液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方及提取工藝提取有效成分而制成，同時(shí)，根據(jù)臨床需要，設(shè)計(jì)了每丸35 mg，使用時(shí)2歲以內(nèi)1次4丸;3～4歲1次6丸;5～7歲1次8丸，既增加了藥物的穩(wěn)定性又減少了人為控制劑量的隨意性，便于運(yùn)輸和攜帶。若在此基礎(chǔ)上添加一定的果味矯味劑，口感會(huì)更好，小兒樂(lè)意服用，可以提高口感和服藥質(zhì)量。本試驗(yàn)結(jié)果可供滴丸生產(chǎn)中改進(jìn)工藝參考。

[1]王 歡，陸 彬，楊 紅.正交試驗(yàn)法優(yōu)選吡唑莫特殼聚糖納米粒的制備工藝[J].中國(guó)藥師，2002，5(7):432.

[2]WS3－B－0689－91，衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑·第四分冊(cè)[S].