張國(guó)偉 郁正亞

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院普外科，北京 100730

外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD）是全身動(dòng)脈粥樣硬化的局部表現(xiàn)，常累及頸動(dòng)脈及下肢動(dòng)脈。此類患者多同時(shí)合并心腦血管疾病，抗血小板為其基本治療方法之一。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展與人口老齡化，PAD在60歲以上人群中的發(fā)病率逐年上升。近年來(lái)，冠狀動(dòng)脈支架技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約90%接受經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性冠脈綜合征患者需要放置支架，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有5%患者在支架植入1年內(nèi)將經(jīng)歷非心臟手術(shù)治療[1]，而約10%的PAD患者在發(fā)病5年內(nèi)需接受術(shù)治療[2]。圍術(shù)期抗血小板藥物的使用可能對(duì)麻醉和圍術(shù)期出血帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)，而過(guò)早停用抗血小板藥物又可能引起支架內(nèi)血栓形成。本研究擬對(duì)PAD手術(shù)患者圍術(shù)期如何安全使用抗血小板藥物進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2006～2010年擇期接受外周動(dòng)脈手術(shù)的患者81例進(jìn)行回顧性研究，其中男43例，年齡37～72歲，平均（56±9）歲；女 38 例，年齡 35～67 歲，平均（52±7）歲。根據(jù)手術(shù)時(shí)是否服用抗血小板藥物分為未用藥物組29例，阿司匹林組27例及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組25例，三組患者年齡、性別及手術(shù)類型等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1、2。同時(shí)排除以下條件的患者：①急性動(dòng)脈栓塞；②免疫或凝血系統(tǒng)異常。所有服藥患者圍術(shù)期均不停藥，術(shù)中患者均靜脈肝素化（100 U/kg），所有患者均由同組手術(shù)醫(yī)師主刀實(shí)施手術(shù)治療。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者均已經(jīng)知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)

比較三組患者術(shù)前及術(shù)后第2天的部分凝血活酶活化時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（HB）、血細(xì)胞比容（HCT）、同時(shí)記錄手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中是否輸血以及術(shù)后血腫發(fā)生率。

表1 患者基本情況（例）

表2 三組患者手術(shù)類型（例）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者術(shù)前及術(shù)后第2天化驗(yàn)指標(biāo)比較

三組患者術(shù)前及術(shù)后第2天APTT、INR、PLT、HCT均無(wú)明顯變化（均P＞0.05），術(shù)后HB較術(shù)前有所減少，但均在正常范圍內(nèi)。見(jiàn)表3。

表3 三組患者術(shù)前及術(shù)后第2天化驗(yàn)指標(biāo)比較（）

表3 三組患者術(shù)前及術(shù)后第2天化驗(yàn)指標(biāo)比較（）

2.2 三組患者手術(shù)指標(biāo)比較

未服藥組及阿司匹林組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組術(shù)中出血量與前兩組比較顯著增多，手術(shù)時(shí)間較前兩者有延長(zhǎng)（均P<0.05）。三組所有患者均未輸血，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組術(shù)后并發(fā)血腫較另兩組有所增加（P<0.05），未服藥組及阿司匹林組均未發(fā)生術(shù)后血腫，見(jiàn)表4。

3 討論

血栓形成是指在一定條件下血液有形成分在血管或心臟內(nèi)膜局部形成栓子的過(guò)程，依血栓組成成分可分為血小板血栓、紅細(xì)胞血栓、纖維蛋白血栓及混合血栓等。血小板在動(dòng)脈血栓形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)血小板在局部發(fā)生黏附，聚集并釋放內(nèi)源性二磷酸腺苷（ADP）、5-羥色胺（5-HT）、血小板因子 4（PF4）、β-血小板球蛋白（β-TG）及血小板α顆粒膜蛋白等活性物質(zhì)，促進(jìn)血小板聚集和血管收縮，同時(shí)血小板膜的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓素（TX），進(jìn)一步使血小板聚集、血管收縮形成附壁的血小板血栓，血栓在血流中經(jīng)過(guò)反復(fù)沖刷、破壞和重新形成，并可逐漸增大，使受累血管腔變窄乃至閉塞。當(dāng)Ⅱ型高脂蛋白血癥、心絞痛、心肌梗死、腦梗死、糖尿病伴微血管病變時(shí)血小板黏附性、聚集性和釋放產(chǎn)物增加，促使血栓形成?？寡“逅幨且活惸芤种蒲“屦じ健⒕奂歪尫殴δ艿乃幬?，通過(guò)抑制血小板的聚集，在臨床上主要用于防治血栓形成和發(fā)展。臨床研究證實(shí)療效確切的抗血小板類藥物包括：①阿司匹林；②噻吩吡啶類藥物；③血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑；④選擇性增加血小板內(nèi)cAMP的藥物；⑤非噻吩并吡啶P2Y12受體拮抗劑。阿司匹林阻斷血小板合成TXA2而發(fā)揮抗血小板聚集作用，是抗血小板治療的基礎(chǔ)用藥。氯吡格雷可抑制血小板相互聚集，能有效減少動(dòng)脈血栓事件風(fēng)險(xiǎn)[3]，目前阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用已成為抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。

表4 三組患者手術(shù)指標(biāo)比較（）

表4 三組患者手術(shù)指標(biāo)比較（）

注：與未用藥組和阿司匹林組比較，*P<0.05

分組 術(shù)中出血量（mL）手術(shù)時(shí)間（h）輸血量（mL）術(shù)后血腫（%）未用藥組（n=29）阿司匹林組（n=27）阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（n=25）17±630±11190±32*1.7±0.12.2±0.33.5±0.4*0000012*

PAD是血栓性疾病之一，是心血管疾病發(fā)生和死亡率的一個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)，多長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥物，不論患者是否具有間歇性跛行等典型臨床癥狀，在長(zhǎng)期服用阿司匹林后可使心肌梗死、腦血管意外及心源性死亡等嚴(yán)重的血管事件發(fā)生率降低23%（P=0.004）[4]。給予健康人群阿司匹林隔天325 mg可降低外周血管外科手術(shù)率46%[5]。阿司匹林是效果穩(wěn)定且安全可靠的一線抗血小板藥物，氯吡格雷作為替代藥物同樣具有強(qiáng)有力的抗血小板作用。研究證實(shí)兩種藥物單獨(dú)應(yīng)用均具有良好的預(yù)防心肌梗死、腦血管意外及心源性死亡作用，有效減少不良心血管事件的發(fā)生[6]。氯吡格雷更能有效地降低缺血性事件聯(lián)合終點(diǎn)（缺血性卒中、心肌梗死、心血管性死亡）。約10%的PAD患者在發(fā)病5年內(nèi)需接受手術(shù)治療[2]。作為全身動(dòng)脈粥樣硬化的一部分，冠心病患者多同時(shí)伴有PAD。約有5%患者在支架植入1年內(nèi)可能因其他疾病經(jīng)歷非心臟手術(shù)治療，若此期間停用抗血小板藥物，易導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成，有誘發(fā)再次心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，原因是球囊擴(kuò)張以及支架的機(jī)械壓迫使動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表面暴露、損害動(dòng)脈中層或刺入脂質(zhì)核心，引起炎癥反應(yīng)和血小板活化，增加了支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前暫?？寡“逅幬锴耶?dāng)手術(shù)或其他侵入性操作激活凝血系統(tǒng)時(shí)可能導(dǎo)致反彈的循環(huán)系統(tǒng)高凝狀態(tài)，從而進(jìn)一步增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)如顱內(nèi)或脊柱等封閉空間手術(shù)、外周大動(dòng)脈手術(shù)、矯形外科手術(shù)、大型腫瘤手術(shù)以及前列腺膀胱手術(shù)等[8]，如同時(shí)合并心血管疾病且正進(jìn)行抗血小板治療者，其圍術(shù)期出血仍然是外科醫(yī)生和麻醉科醫(yī)生十分關(guān)注的問(wèn)題。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為抗血小板藥物可導(dǎo)致出血時(shí)間延長(zhǎng)，使術(shù)中出血量增加，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林和氯吡格雷雖抗血小板作用機(jī)制不同，但均能夠不可逆地抑制血小板功能，延長(zhǎng)出血時(shí)間，人類血小板的平均壽命周期為7～10 d，每24小時(shí)有10%～12%的血小板被更新，因此血小板的功能要在停用抗血小板藥物7～10 d后才能夠完全恢復(fù)。小劑量阿司匹林可增加出血并發(fā)癥1.5倍。單用阿司匹林或氯吡格雷使手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)增加約20%，而雙聯(lián)抗血小板治療使手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。圍術(shù)期使用抗血小板藥物無(wú)疑會(huì)增加岀血的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期接受抗血小板治療的患者因大出血導(dǎo)致死亡的發(fā)生率高達(dá)8%[9]；另一方面，術(shù)后出血可能增加傷口感染、輸血或再手術(shù)發(fā)生率，導(dǎo)致術(shù)后抗血小板治療時(shí)間推遲，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。與單用阿司匹林相比較，阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療使嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)增加4%～6%。已有研究者總結(jié)了給予阿司匹林、噻吩吡啶和GPⅡb/Ⅲa抑制劑治療后的手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。接受非心臟手術(shù)（包括普外科、婦科、泌尿科和皮膚外科手術(shù)）患者因口服阿司匹林導(dǎo)致出血時(shí)間延長(zhǎng)，故術(shù)中失血增加，但另一項(xiàng)研究未顯示口服阿司匹林會(huì)造成患者接受急診普外科手術(shù)時(shí)出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，針對(duì)此問(wèn)題該研究者得出結(jié)論，行擇期非心臟手術(shù)時(shí)不必常規(guī)停用阿司匹林。Riddell等[12]回顧了關(guān)于比較停用小劑量阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)方面的外科文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大部分手術(shù)中小劑量阿司匹林可造成術(shù)中出血增加，但是嚴(yán)重出血并發(fā)癥或出血并發(fā)癥導(dǎo)致的圍術(shù)期死亡率并沒(méi)有增加。

血管外科手術(shù)創(chuàng)面和吻合口是容易發(fā)生出血的部位。本研究結(jié)果顯示，三組患者術(shù)后HB較術(shù)前有減少，但均在正常范圍，組間比較，未服藥組及阿司匹林組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組術(shù)中出血量比前兩組顯著增多（P＜0.05），一定程度上增加了手術(shù)難度，術(shù)后血腫發(fā)生率較該兩組有所增加 （P＜0.05）。所有患者術(shù)中術(shù)后均未輸血。結(jié)合本次研究結(jié)果，筆者認(rèn)為PAD患者行手術(shù)治療時(shí)不必常規(guī)停用阿司匹林，術(shù)后可以盡早恢復(fù)抗血小板治療，對(duì)于急診手術(shù)無(wú)需因口服阿司匹林推遲手術(shù)。阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療患者，術(shù)中出血量要多于未用藥組及阿司匹林組，手術(shù)時(shí)間有所延長(zhǎng)，術(shù)后血腫發(fā)生率較前兩者有所增加，與Fax等[13]的研究結(jié)果近似。圍術(shù)期雙聯(lián)抗血小板患者，建議在擇期手術(shù)前5～7 d停用口服氯吡格雷，單一阿司匹林抗血小板治療。若患者由于心臟冠脈放置DES支架且恰好在雙聯(lián)抗血小板治療窗口內(nèi)，應(yīng)推遲傳統(tǒng)PAD手術(shù)或?qū)ζ溥M(jìn)行血管腔內(nèi)介入治療。緊急情況必須手術(shù)且無(wú)法停藥時(shí)，若發(fā)生圍術(shù)期大出血，可考慮輸注血小板。

Llau等[14]指出，對(duì)于進(jìn)行抗血小板治療的患者行手術(shù)治療，術(shù)前麻醉醫(yī)師、外科醫(yī)師、心血管醫(yī)師均應(yīng)針對(duì)患者出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，確定手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的擇期手術(shù)，如同時(shí)伴隨中、高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且需實(shí)施封閉空間內(nèi)出血可能的手術(shù)（神經(jīng)外科、脊柱外科、眼后節(jié)手術(shù)）則推遲擇期手術(shù)。中等出血風(fēng)險(xiǎn)患者的擇期手術(shù)（如需要輸血的心臟、骨科或泌尿外科手術(shù)），如有高血栓風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)推遲外科手術(shù)，若只有低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，可以繼續(xù)使用阿司匹林，術(shù)前3～5 d停用氯吡格雷，若有中等血栓風(fēng)險(xiǎn)，可以繼續(xù)使用阿司匹林直至手術(shù)前1 d，并在手術(shù)結(jié)束后24 h內(nèi)給予首劑阿司匹林。對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)患者的擇期手術(shù)（如不需要輸血的小型整形／普通外科、骨科手術(shù)，活檢、拔牙、眼前節(jié)手術(shù)），若血栓風(fēng)險(xiǎn)高，維持使用阿司匹林，如果患者使用噻氯吡啶類藥物，建議術(shù)前10 d將其替換為阿司匹林并維持使用。如果必須雙聯(lián)使用則在術(shù)前1～5 d停用氯吡格雷。

外周血管手術(shù)應(yīng)用抗血小板藥物時(shí)必須權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，注意抗血小板藥物的個(gè)體化治療，應(yīng)綜合考慮患者特殊疾病背景、所施行的不同手術(shù)方式等綜合臨床情況來(lái)制訂合理的抗血小板治療計(jì)劃。由本研究可以看出，單用阿司匹林患者行擇期外周動(dòng)脈疾病手術(shù)不必常規(guī)停用阿司匹林，僅在出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于動(dòng)脈血栓形成事件風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能停用，應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷患者需權(quán)衡術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)。

[1]Vicenzi MN，Meislitzer T，Heitzinger B，et al.Coronary artery stenting and non-cardiac surgery-a prospective outcome study[J].Br J Anaesth，2006，96（6）：686-693.

[2]Diehm C，Schuster A，Allenberg JR，et al.High prevalence of peripheral arterial disease and co-morbidity in 6880 primary care patients：crosssectional study[J].Atherosclerosis，2004，172（1）：95-105.

[3]Ishii H，Kumada Y，Toriyama T.Cilostazol improves long-term patency afterper-cutaneous transluminalangioplasty in hemodialysis patients with peripheralartery disease[J].Clin J Am Soc Nephrol，2008，3（4）：1034-1040.

[4]Mohler ER.Combination antiplatelet therapy in patients with peripheral arterial disease：is the best therapy aspirin，clopidogrel，or both?[J].Catheter Cardiovasc Interv，2009，74（Suppl 1）：S1-S6.

[5]Henke P.What is the optimum perioperative drug therapy following lower-extremity vein bypass surgery[J].Semin Vasc Surg，2009，22（4）：245-251.

[6]Njaman W，Miyauchi K，Kasai T，et al.Impact of aspirin treatment on long-term outcome （over 10 years）after percutaneous coronary intervention[J].Int Heart J，2006，47（1）：37-45.

[7]Cundiff DK.Clinical evidence for rebound hypercoagulability after discontinuing oral anticoagulants for venous thromboembolism [J].Medscape J Med，2008，10（11）：258.

[8]Douketis JD，Berger PB，Dunn AS，et al.The perioperative management of antithrombotic therapy：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines （8th Edition）[J].Chest，2008，133（Suppl 6）：S299-S339.

[9]Linkins LA，Choi PT，Douketis JD.Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism：a meta-analysis[J].Ann Intern Med，2003，139（11）：893-900.

[10]Mirritt JC，Bhatt DL.The efficacy and safety of perioperative antiplatelet therapy[J].J Thromb Thrombolysis，2004，17（1）：21-27.

[11]Burger W，Chemnitius JM，Kneissl GD，et al.Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention-cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation-review and meta-analysis[J].J Intern Med，2005，257（5）：399-414.

[12]Riddell JW，Chiche L，Plaud B，et al.Coronary stents and noncardiac surgery[J].Circulation，2007，116（16）：e378-e382.

[13]Fox KA，Mehta SR，Peters R，et al.Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome：the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events （CURE）Trial[J].Circulation，2004，110（10）：1202-1208.

[14]Llau JV，Lopez-Forte C，Sapena L，et al.Perioperative management of antiplatelet agents in noncardiac surgery[J].Eur J Anaesthesiol，2009，26（3）：181-187.