黃湘華 蔣 松 史明君 陳文萃 王慶文 曾彩虹 劉志紅

原發(fā)性系統(tǒng)性(AL)淀粉樣變性也稱免疫球蛋白輕鏈相關淀粉樣變性，是最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性類型[1]。AL淀粉樣變性的單克隆輕鏈來源于骨髓漿細胞或淋巴漿細胞[2]，淀粉樣物質(zhì)可沉積于多個器官，呈進行性發(fā)展，最后死于重要器官功能衰竭，預后最差[3]。心臟受累程度仍是影響AL淀粉樣變性患者預后的主要危險因素[4]，心室壁增厚、舒張功能異常，收縮功能下降均提示患者預后差[5]，已證實很多心臟分子標記物如肌鈣蛋白I(TnI)或T(TnT)及腦鈉肽(BNP)、前端腦鈉肽(NT-proBNP)等均為判斷淀粉樣變性預后重要的預測因子[6,7]。

70%的AL淀粉樣變性患者累及腎臟，以腎病范圍的蛋白尿或急性腎功能損害為臨床主要表現(xiàn)[8]。意大利的一項研究表明，AL淀粉樣變性患者中位存活時間為33月[9]，但我國仍缺乏相關大樣本研究資料。本研究分析245例AL淀粉樣變性患者的臨床及隨訪資料，旨在闡明本組患者的臨床預后特點及預后相關危險因素。

對象和方法

研究對象回顧性分析2003年3月至2011年8月期間在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所診斷為AL淀粉樣變性且資料完整的患者，均符合以下標準：(1)腎活檢證實為AL淀粉樣變性；或其他部位活檢(皮膚脂肪、直腸黏膜等)證實為AL淀粉樣變性，合并腎臟受累(尿蛋白定量>0.5 g/24h和/或腎功能不全)；(2)排除糖尿病腎??；(3)隨訪時間≥3月或在隨訪3月內(nèi)已達到隨訪終點。

觀察指標

一般情況 性別、年齡、病程、臨床癥狀、活檢部位、受累器官情況、血壓、隨訪時間、是否接受特殊治療(化療或干細胞移植)及人、腎存活情況。

實驗室檢查 確診時血清肌酐(SCr)、尿素氮、白蛋白、堿性磷酸酶、血紅蛋白(Hb)、尿蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、視黃醇結合蛋白(RBP)、免疫固定電泳、肝臟右肋下最大斜徑、室間隔厚度、左室射血分數(shù)、骨髓漿細胞比例等。

腎臟病理 腎活檢明確診斷的患者均進行光鏡、免疫熒光、剛果紅染色、剛果紅高錳酸鉀抵抗、電鏡檢查。光鏡檢查包括蘇木素-伊紅染色(HE)、過碘酸Schiff染色(PAS)、過碘酸六胺銀染色(PASM-Masson)及Masson三色染色；免疫熒光檢查使用冰凍切片，觀察腎組織IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、κ輕鏈、λ輕鏈的沉積情況。電鏡下觀察淀粉樣纖維絲的沉積情況。

相關指標定義 腎功能不全定義為估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2)；低血壓定義為靜息狀態(tài)下未使用降壓藥物時收縮壓<90 mmHg；體重下降定義為3月內(nèi)體重減輕>10 kg；貧血定義為Hb男性<120 g/L，女性<110 g/L。隨訪時間范圍從明確診斷到患者死亡，或至最近一次的臨床隨訪，隨訪時間截點為2011-11-01。隨訪主要終點為患者死亡，次要終點為進入終末期腎病(ESRD)或開始透析。生存時間起點為確診為AL淀粉樣變性的時間。ESRD定義為eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或開始腎臟替代治療。患者腎功能下降速率定義為使用最小二乘法的計算隨訪eGFR變化斜率。腎存活時間起點為確診AL淀粉樣變性的日期。平均動脈壓(MAP)定義為舒張壓+1/3脈壓差。超大量蛋白尿定義為尿蛋白定量>10 g/24h。器官受累標準采用國際統(tǒng)一的定義。特殊治療定義為接受常規(guī)化療或自體造血干細胞移植治療。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)(四分位間距)表示，分類變量以率表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)，兩組間比較使用t檢驗，率的比較采用卡方檢驗。利用Kaplan-Meier法計算患者的生存時間及腎臟存活時間。采用單因素COX回歸模型計算各個因素的風險比值(HR)，并將單因素分析有顯著性差異的變量納入多因素COX回歸模型分析，以進一步明確獨立的預后因素。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

隨訪情況和預后2003年3月至2011年8月共有269例患者診斷為AL淀粉樣變性，其中失隨訪24例，本研究納入觀察245例，中位隨訪時間20月。245例中輕鏈沉積類型不明45例，合并多發(fā)性骨髓瘤(MM)15例，其余209例中λ輕鏈型187例(187/209，89.5%)，κ輕鏈型22例(22/209，10.5%)。隨訪中111例患者死亡，其中40例死亡前已接受透析治療；17例患者目前仍維持透析(腹膜透析3例，血液透析14例)，其余患者人、腎均存活(圖1)。

圖1 總體隨訪情況

245例患者中男性153例，女性92例。年齡30～83歲，中位年齡56歲(表1)。202例患者行腎活檢檢查，均符合AL淀粉樣變性的特點；40例患者行皮膚脂肪活檢，陽性率92.5%；158例患者行直腸黏膜活檢，陽性率86.7%。就診時患者主要表現(xiàn)為水腫(90.6%)和乏力(40%)，其次為低血壓(30.2%)和體重下降(27.3%)(圖2)。除腎臟以外，最常見的受累器官是腸道(55.9%)，其次為心臟(46.9%)。大部分患者表現(xiàn)為多器官受累，單純腎臟受累者僅24.9%。M蛋白以λIgG(36.1%)和λIgA(18.8%)多見(表1)。

表1 245例原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者一般情況

圖2 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性的主要臨床表現(xiàn)及發(fā)生率

患者確診時中位病程為7月(四分位間距3～13月)，以腎病綜合征為主要表現(xiàn)，尿蛋白定量為4.86±4.32 g/d，其中57.96%的患者尿蛋白為3.5～10 g/d，4.49%的患者尿蛋白>10 g/d?；颊進AP 85.32±14.43 mmHg，4.5%的患者平均動脈壓<60 mmHg。腎小管功能受損明顯，NAG中位值為55.05 U/(g·Cr)[四分位間距33.52～83.47 U/(g·Cr)]，RBP中位值0.61 mg/L(四分位間距0.18～3.35 mg/L)?；颊逽Cr 114.04±103.43 μmol/L，尿素氮為11.67±5.46 mmol/L，但有25%確診時合并腎功能不全，其中10例SCr>353.6 μmol/L。Hb 124.0±22.6 g/L，80例(32.65%)患者合并貧血。骨髓漿細胞比例中位數(shù)為2%。按輕鏈類型比較發(fā)現(xiàn)，κ型AL患者的尿蛋白更突出(6.04±4.11 g/24hvs4.69±2.66 g/24h，P<0.05)、腎功能受損更嚴重(SCr 128.18±83.10 μmol/Lvs96.36±61.88 μmol/L，P<0.05)，其他臨床特征未見統(tǒng)計學差異(表2)。

表2 原發(fā)性系統(tǒng)性(AL)淀粉樣變性患者臨床資料

生存分析本組患者總體的中位生存時間33.6月(1～98月)，1年、2年、3年及5年生存率分別為68.3%、52.7%、47.8%及30.7%(圖3A)。根據(jù)患者的臨床特點分成不同的亞組，結果發(fā)現(xiàn)心臟受累、腎功能不全、特殊治療對患者生存均有顯著影響。合并心臟受累患者的中位生存時間為19.1月，而無心臟受累患者為51.8月(P=0.001)(圖3B)。合并腎功能不全的患者生存時間也明顯縮短，中位生存時間為11.4月，而腎功能正?；颊邽?2.9月(P<0.001)(圖3C)。特殊治療可以改善患者預后，接受過特殊治療的患者中位生存時間為58.6月，而未治療患者的中位生存時間僅13.5月(P<0.001)(圖3D)。其次，受累器官較多的患者生存時間也明顯縮短，根據(jù)腎臟、心臟、肝臟受累的情況，按患者受累器官個數(shù)分組后，結果表明僅有腎臟受累患者的中位生存時間為58.6月，有兩個器官受累是中位生存時間降至18.6月，而三個器官受累的患者僅9.2月(P<0.001)(圖3E)。研究結果還表明，肝臟受累及合并低血壓的患者生存期也明顯縮短。

隨訪過程中共111例(45.3%)患者死亡，其中AL+MM組患者的死亡比例最高，為71.4%。死亡原因見表3，心臟疾病仍是AL淀粉樣變性患者死亡的首要原因，占死亡人數(shù)的35.1%，其次是感染(19.8%)和疾病進展(15.3%)。透析及治療(化療或干細胞移植)相關并發(fā)癥導致的死亡也占一定比例，透析并發(fā)癥包括心跳驟停、敗血癥、低血壓、腦出血等，治療并發(fā)癥主要有心律失常、高鉀血癥、敗血癥、血栓栓塞等。

表3 111例患者死亡原因分析

單因素分析表明年齡、性別、心臟受累、肝臟受累、低血壓、SCr、骨髓漿細胞比例和是否經(jīng)過特殊治療都與患者預后密切相關(表4)，多因素分析表明年齡、肝臟受累、心臟受累是患者的預后危險因素，而特殊治療是患者預后的保護因素。性別因素中男性患者的預后更差。

表4 245例患者生存預后危險因素分析

腎臟預后分析隨訪過程中共有57例患者接受透析治療，其中40例患者死亡，血液透析患者49例(85.9%)，8例患者接受腹膜透析治療。在去除腎功能正常的死亡患者后，計算的腎臟中位生存時間為45月(1～98月)，1年、2年、3年及5年腎存活率分別為78.6%、69.6%、63.2%和36.9%(圖3F)。分析納入診斷時eGFR<60 ml/(min·1.73m2)的患者結果顯示，GFR下降速度為3.44 ml/(min·月)。透析患者的中位生存時間為18月，36.8%患者在透析后1年內(nèi)死亡，死亡的主要原因是透析并發(fā)癥及心源性死亡。腎臟預后單因素分析表明診斷年齡、性別、SCr、RBP、心臟受累、肝臟受累、低血壓均為進展至ESRD的危險因素，多因素分析表明診斷時SCr水平和低血壓是進展至ESRD的獨立危險因素(表5)。

表5 245例患者腎臟預后危險因素分析

討 論

AL淀粉樣變性是臨床最常見的一種系統(tǒng)性淀粉樣變性，因淀粉樣物質(zhì)前體蛋白為免疫球蛋白輕鏈而得名。其發(fā)病機制仍不明確，目前認為主要與單克隆漿細胞功能異常有關，這些細胞過量分泌不能結合重鏈的游離輕鏈[10]，游離輕鏈可進一步形成淀粉樣纖維絲，在器官組織沉積，導致器官功能障礙及患者死亡[3]。AL型淀粉樣變性為一種系統(tǒng)性疾病，可以累及除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的任何組織器官，因受累器官的多寡和程度不等，其臨床表現(xiàn)復雜多樣。以腎臟和心臟受累最常見，其次為肝臟和外周神經(jīng)[11]?；颊叩念A后在很大程度上決定于患者累及的器官個數(shù)及嚴重程度，其中又以心臟受累患者預后最差，臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭者中位生存期不足6月[12]。目前AL淀粉樣變性的相關臨床及預后研究均來自歐美國家，有關我國AL淀粉樣變性患者的長期預后報道極為缺乏。本研究首次報道了中國漢族人群AL型淀粉樣變性患者的臨床預后特點。

活檢是確診AL淀粉樣變性的必要手段，本組患者以腎活檢診斷為主，除腎活檢之外，皮膚和直腸黏膜活檢也具有較高的陽性率，分別為92.5%和86.7%，與Kaplan等[13]報道的90%的陽性率相仿，Kyle等[11]報道在皮膚和直腸黏膜活檢中的陽性率分別為80%和75%，提示在懷疑淀粉樣變性且無條件行腎活檢的患者中，皮膚和直腸黏膜活檢都是較好的替代部位。本研究顯示，腎病綜合征仍是腎臟AL淀粉樣變性患者的主要臨床表現(xiàn)，患者的平均尿蛋白定量為4.86 g/24h，平均白蛋白水平僅26.6 g/L。有研究表明λ輕鏈型比κ輕鏈型尿蛋白水平更高[14]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)這種差別，可能與κ輕鏈型患者偏少有關。

AL淀粉樣變性患者預后的差異較大，部分患者明確診斷后數(shù)月即死亡，而也有患者可以長期存活。AL淀粉樣變性的患者多死于器官功能不全的并發(fā)癥，而非潛在漿細胞疾病的進展[4]。AL淀粉樣變性總體生存較差，但合并腎臟受累的AL患者似乎預后更好。Certz等[15]對145例AL淀粉樣變性患者的長期隨訪結果顯示，累及腎臟的患者的中位生存期為38月，而無腎臟受累患者的中位生存期僅為19月(P=0.05)，作者認為造成這種差別的一個重要原因就是心臟受累的比例，因為無腎臟受累患者心臟受累的比例高達75%。意大利的一項多中心研究結果表明累及腎臟的AL淀粉樣變性的中位生存時間為37月[9]。本研究表明患者的中位生存時間為33.6月，比其他研究更短，可能與本組患者心臟受累比例偏高有關。進一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)心臟受累、肝臟受累、低血壓、腎功能不全患者生存時間明顯縮短，而特殊治療(化療或干細胞移植)可以提高患者生存時間，與既往研究相似[9]。特殊治療即為針對輕鏈產(chǎn)生的惡性克隆細胞的化療，是一種病因治療，可以明顯改善患者預后[8]。如自體干細胞移植，研究數(shù)據(jù)表明，自體干細胞移植的完全緩解率約40%，取得完全緩解的患者50%存活可超過10年[16]。

目前已明確的預后相關危險因素中，器官受累的嚴重程度是最重要的預后因素，其中以心臟受累與預后關系最為密切。AL淀粉樣變性最常見的死亡原因就是心臟病變，大約65%～75%的患者死于心臟淀粉樣變性相關并發(fā)癥。很多心臟生物標志物也被發(fā)現(xiàn)與預后密切相關。Dispensieri等[7]首次報道了肌鈣蛋白與AL淀粉樣變性患者預后的關系。Palladini等[6]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP是心臟受累及功能不全強有力的預測因子，而聯(lián)合肌鈣蛋白對預后判斷的意義更大[17]。本研究主要針對心臟受累進行了相關分析，單因素及多因素分析均顯示心臟受累是預后的危險因素，與國外研究結果類似。此外，本研究多因素分析還表明年齡和肝臟受累也是預后的獨立危險因素。意大利報道的一組腎臟受累AL淀粉樣變性患者的預后多因素分析表明年齡、SCr水平及心臟受累影響預后[9]。肝臟受累雖不如心臟及腎臟普遍，但對預后影響很大。一組98例肝臟受累AL淀粉樣變性的臨床分析表明其中位生存期僅8.5月，充血性心力衰竭、膽紅素升高及血小板計數(shù)>500×109/L提示預后不良[18]。本研究也顯示肝臟受累的患者中位生存期最短，臨床工作中應重視肝臟受累的篩查。

腎臟是AL淀粉樣變性最常見的受累器官，常引起不可逆的腎臟損害而導致ESRD。在一項研究中，累及腎臟的AL淀粉樣變性患者中42%需要透析治療，開始透析后患者1月死亡率為20%，1年死亡率45%，最常見的死亡原因仍是心臟疾病。診斷時蛋白尿及SCr是預測患者進展至ESRD的重要因素[15]。本研究中進入透析治療的患者不足1/4，可能與隨訪時間較短有關，此外部分患者未進展至ESRD便已死亡，也使透析患者比例偏低。Gertz等[13]報道一組淀粉樣變性患者，其中SCr<114.92 μmol/L者的中位生存期為25.6月，而SCr>114.92 μmol/L者僅14.9月(P<0.01)。另一項研究中19例透析的AL淀粉樣變性患者進入透析的平均時間為25.2月，其中15例患者死亡，死亡的主要原因是感染和心源性死亡，患者的中位生存時間僅26月[19]。以上研究均表明AL淀粉樣變性患者進入ESRD后，預后更差，患者的中位存活明顯縮短。本研究結論與其他研究類似，同時多因素分析表明診斷時SCr和低血壓是進展至ESRD的獨立危險因素。

小結：腎臟是AL淀粉樣變性的最常見的受累器官之一，本研究表明AL型腎臟淀粉樣變性患者臨床表現(xiàn)多樣，易合并腸道、心臟等器官受累，對于年齡偏大的腎病綜合征患者，應注意排除。此類患者長期預后較差，其中合并心臟受累、肝臟受累、低血壓及腎功能不全者預后更差，而接受特殊治療可明顯提高患者生存率?；颊吣I臟預后同樣不佳，腎功能惡化速度較快，進入透析患者的生存時間較短，預后分析表明診斷時SCr及低血壓提示腎臟預后不良。

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