劉媛媛 謝文燕

（中國(guó)藥科大學(xué)制藥有限公司 江蘇 南京 210009)

酪氨酸激酶是最常見(jiàn)的生長(zhǎng)因子受體,通過(guò)阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳遞,從而達(dá)到抗腫瘤的目的[1]。受體酪氨酸激酶抑制劑包括單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。Pazopanib屬第二代多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑對(duì)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 （VEGFR-1,-2,-3）,血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）以及c-kit效果明顯。

中間體1的合成線路

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備

Varian Mercury VS 300核磁共振儀 美國(guó)Varian公司

2-乙基苯胺 上海海曲化工有限公司，濃硫酸，冰醋酸，發(fā)煙硝酸，環(huán)己烷，亞硝酸叔丁酯，乙酸乙酯，二甲基亞砜，均為市售分析純

1.2 合成步驟

1.2.1 2-乙基-5-硝基苯胺(3)的合成

36.9 mL(0.3mol)2-乙基苯胺(化合物2)溶解于150mL濃H2SO4中并冷卻至0℃，滴加19.0mL(0.45mol)發(fā)煙硝酸，溫度不超過(guò)5℃。滴加后于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，再倒入冰水(約1500mL)中，用NaOH小心中和并過(guò)濾，粗品用環(huán)己烷重結(jié)晶得化合物 3 純品 22g（66%），M.P.=60.8～61.8℃。 (文獻(xiàn)[2]：M.P.=61～62℃)

1.2.2 3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(4)的合成[19]

室溫下，將23mL(0.15mol)亞硝酸叔丁酯溶解于80mL乙酸溶液，滴加到22g(0.13mol)化合物3的660mL冰醋酸溶液中。滴加完成后將溶液攪拌30min，在真空下除去乙酸，得到橙色固體。將固體溶解于約240ml乙酸乙酯中，并用3×200mL的飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮得化合物4粗品20.68g(89%)，M.P.=176～179℃。

1.2.3 2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(1)的合成

20.68 g(0.12mol)化合物 4攪拌溶于 65mL DMSO，用6.4mL(0.12mol)濃硫酸處理，產(chǎn)生厚粘合液，然后加入32.0mL(0.36mol)硫酸二甲酯，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱50℃反應(yīng)72h。然后冷卻至室溫，緩慢加入160mL飽和碳酸氫鈉溶液，加320mL×2二氯甲烷萃取，二氯甲烷層加水320mL洗滌。然后有機(jī)層加入160mL正丙醇，濃縮除去二氯甲烷，固體過(guò)濾，黃色固體用60mL正庚烷洗滌，烘干，得化合物1純品11.05g(65%)，M.P.=183.6～185.4℃。 (M.P.=185～186℃)

2 結(jié)果與討論

化合物3的純化，重結(jié)晶溶劑改用環(huán)己烷代替石油醚，化合物3在石油醚中幾乎不溶，而在環(huán)己烷溶液中的溶解度隨溫度變化較大，產(chǎn)率得到提高，節(jié)省溶劑用量，為一合適的重結(jié)晶溶劑?；衔?的制備中，改變投料摩爾比，5-硝基-2-乙基苯胺：亞硝酸叔丁酯=1：1.15，使化合物3完全反應(yīng)，提高產(chǎn)率，而亞硝酸叔丁酯可直接減壓蒸干，對(duì)后續(xù)反應(yīng)無(wú)影響?；衔?的制備中，甲基化試劑還可選擇三甲氧鎓四氟硼酸，但其價(jià)格昂貴，不利于大規(guī)模生產(chǎn)；也可選擇三氟化硼醚，但此反應(yīng)條件要求苛刻，需在-70℃反應(yīng)，產(chǎn)率較低，也不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。所以本實(shí)驗(yàn)甲基化試劑選擇硫酸二甲酯，價(jià)格便宜產(chǎn)率較高，有放大生產(chǎn)地可能。

［1］Mendelsohn J.Epidermal growth factor receptor inhibition by a monoclonal antibody as anticancer therapy[J].Clin Cancer Res,1997,3(12):2703－2707.

［2］Corwin Hansch,Nitration of o-Acetylaminoethylbenzen[J].The Journal of Organic Chemistry,1955,20：1026－1029.