方海泉,周鐵軍

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410128)

具有免疫反應(yīng)的乙型肝炎病毒感染動(dòng)力學(xué)分析

方海泉,周鐵軍

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410128)

首先建立了具有免疫反應(yīng)參與的乙型肝炎病毒感染動(dòng)力學(xué)新模型,利用Routh-Hurwitz判據(jù),獲得了正平衡點(diǎn)的局部漸近穩(wěn)定的充分條件.其次建立了具有免疫時(shí)滯的數(shù)學(xué)模型,證明了隨著時(shí)滯的增加,系統(tǒng)的穩(wěn)定開(kāi)關(guān)將會(huì)發(fā)生.

乙型肝炎病毒;免疫反應(yīng);時(shí)滯;平衡點(diǎn);穩(wěn)定性

1 引言

近年來(lái),大量的數(shù)學(xué)模型被用于分析體內(nèi)各種病毒感染動(dòng)力學(xué)問(wèn)題,針對(duì)未感染目標(biāo)細(xì)胞y1、被感染細(xì)胞y2和游離病毒y3三者的相互作用關(guān)系,廣泛采用如下常微分方程模型[1-3]來(lái)進(jìn)行描述:

其中未感染目標(biāo)細(xì)胞以常速率b生成,以速率d1y1(t)死亡,以速率cy1(t)y3(t)成為被感染細(xì)胞,其中c是描述感染過(guò)程的常數(shù)率,相當(dāng)于未感染細(xì)胞與游離病毒的接觸率.被感染細(xì)胞以速率cy1(t)y3(t)生成,以速率d2y2(t)死亡.游離病毒由被感染細(xì)胞死亡裂解而產(chǎn)生,其速率為ky2(t),以速率wy3(t)被清除.

模型(1)能較好地反映病毒與細(xì)胞之間的相互作用,然而,卻沒(méi)有考慮免疫系統(tǒng)的作用.醫(yī)學(xué)界學(xué)者認(rèn)為免疫系統(tǒng)在疾病的發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用,是不可忽視的.因此,很多學(xué)者開(kāi)始研究具有免疫應(yīng)答的病毒感染動(dòng)力學(xué)模型.文獻(xiàn)[4]在系統(tǒng)(1)的基礎(chǔ)上得到如下描述免疫應(yīng)答的模型:

其中y4代表細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)反應(yīng)強(qiáng)度.CTL對(duì)抗原增殖反應(yīng)的速率為sy2(t)y4(t).在無(wú)刺激存在的情況下,CTL在hy4(t)速率下蛻變.感染細(xì)胞則在速率my2(t)y4(t)下被CTL所殺傷.參數(shù)s表示CTL反應(yīng)性,早期的定義乃指特異性CTL遭遇感染細(xì)胞后的生長(zhǎng)速度, m代表CTL殺傷感染細(xì)胞的速率,其它參數(shù)意義同模型(1).

模型(2)只考慮了細(xì)胞免疫的情形,文獻(xiàn)[5]則考慮了僅有體液免疫反應(yīng)發(fā)生的情形,其模型如下:

其中uy3(t)y4(t)表示體液免疫反應(yīng)對(duì)抗原的清除速率,sy3(t)y4(t)表示血液中的病毒抗原成分誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度,其它參數(shù)意義同模型(1)-(2).

本文主要研究體內(nèi)乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染的動(dòng)力學(xué)特性,HBV的致病機(jī)制迄今尚未完全清楚,近年來(lái)的大量研究結(jié)果表明,HBV并不直接引起肝細(xì)胞損傷,而機(jī)體的免疫病理反應(yīng)可能是致肝細(xì)胞損傷的主要因素.HBV侵入機(jī)體后,首先感染以肝細(xì)胞為主的多種細(xì)胞,在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生完整的病毒顆粒并分泌HBsAg、HBeAg和HBcAg等抗原成分.在血液或肝細(xì)胞膜上的病毒抗原成分可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答.免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱與臨床過(guò)程的輕重及轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系[6].在模型(1)-(3)的基礎(chǔ)上,并結(jié)合HBV自身的生物學(xué)特性,得到如下具有免疫反應(yīng)的乙型肝炎病毒感染模型:

模型(4)中的參數(shù)均為正常數(shù),其中y1(t),y2(t),y3(t),y4(t)分別表示t時(shí)刻未感染的肝細(xì)胞數(shù)量、被感染病毒的肝細(xì)胞數(shù)量、血液中游離的抗原的密度、免疫反應(yīng)強(qiáng)度.根據(jù)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)微生物學(xué)理論,HBV并不直接引起肝細(xì)胞損傷,感染病毒的肝細(xì)胞在未死亡之前還可以繼續(xù)繁殖,其出生率可近似等于未感染細(xì)胞的出生率b,且死亡率也可近似認(rèn)為相等,都為d,未感染的肝細(xì)胞以速率cy1(t)y3(t)成為被感染細(xì)胞,其中c是描述感染過(guò)程的常數(shù)率,相當(dāng)于未感染細(xì)胞與游離病毒的接觸率,my2(t)y4(t)表示細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)感染病毒的肝細(xì)胞的清除速率,抗原由被感染的細(xì)胞以ky2(t)速率產(chǎn)生,以wy3(t)速率自然死亡,uy3(t)y4(t)表示體液免疫反應(yīng)對(duì)抗原的清除速率,sy3(t)y4(t)表示血液中的病毒抗原成分誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度,hy4(t)為抗體的代謝速率.

2 平衡點(diǎn)的存在性與穩(wěn)定性

3 具有免疫時(shí)滯的HBV感染動(dòng)力學(xué)性態(tài)

在生物醫(yī)學(xué)中,很多反應(yīng)都不是即時(shí)的,需要一定的時(shí)間,存在反應(yīng)時(shí)滯,并且時(shí)滯對(duì)模型的動(dòng)力學(xué)行為有重要的影響[79].根據(jù)病毒的生物學(xué)特性及醫(yī)學(xué)免疫學(xué)原理,可以知道病毒從感染靶細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制合成新的病毒然后從靶細(xì)胞內(nèi)釋放出來(lái)需要一定的時(shí)間,機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)從接受抗原刺激到產(chǎn)生抗體也需要一定的時(shí)間,這里只考慮免疫時(shí)滯的情況.由模型(4)改進(jìn)得到含時(shí)滯的模型如下:

這里τ(τ＞0)表示免疫細(xì)胞和抗體的生成時(shí)滯,其它參數(shù)的意義與模型(4)一樣.顯然,模型(5)的平衡點(diǎn)與模型(4)相同,為了研究正平衡點(diǎn)E2的穩(wěn)定性,先引入以下引理.

數(shù)值模擬說(shuō)明時(shí)滯會(huì)影響系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)性態(tài),如圖1、圖2所示.如果時(shí)滯充分小,平衡點(diǎn)E2漸近穩(wěn)定,但是隨著時(shí)滯的增大,模型(5)的解不再是漸近穩(wěn)定的,而是出現(xiàn)周期振蕩.這表明隨著時(shí)滯的增加,穩(wěn)定開(kāi)關(guān)現(xiàn)象已經(jīng)發(fā)生.

圖1 τ=0.02時(shí)未感染病毒細(xì)胞數(shù)量隨時(shí)間變化圖

圖2 τ=0.2時(shí)未感染病毒細(xì)胞數(shù)量隨時(shí)間變化圖

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Analysis of an HBV infection dynamics model in immune response

Fang Haiquan,Zhou Tiejun
(College of Sciences,Hunan Agricultural University,Changsha 410128,China)

Firstly,the new infection dynamic model of Hepatitis B Virus in immune response is established. By using Routh-Hurwitz criteria,the sufficient condition of local asymptotic stability of a positive equilibrium point is obtained.Secondly,the mathematical model with delay of immune response is discussed,and it is proved that the stable switch will occur with the delay increasing.

hepatitis B virus,immunity,delay,equilibrium point,stability

O175.13

A

1008-5513(2012)05-0635-06

2011-11-20.

湖南省財(cái)政廳項(xiàng)目(湘財(cái)教字[2010]51號(hào)).

方海泉(1985-),碩士,研究方向:生物數(shù)學(xué).

2010 MSC:34D20,92D30