徐 健，黃 平，宋 冰，陳濟(jì)明，杜秀芳

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清高敏C反應(yīng)蛋白檢測意義的Meta分析

徐 健，黃 平，宋 冰，陳濟(jì)明，杜秀芳

目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (OSAHS)患者血清高敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)檢測的意義。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed(1979—2011年)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI，1980—2011年)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (VIP，1989—2011年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫 (CBMdisc，1980—2011年)和中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 (1999—2011年)，并手工檢索相關(guān)期刊，全面收集OSAHS患者 (病例組)檢測hs－CRP的病例對照研究。按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，而后提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。英文檢索詞包括:high sensitivity C－reactive protein或hs－CRP、obstructive sleep apnea hypopnea syndrome或OSAHS、obstructive sleep apnea syndrome或OSAS;中文檢索詞包括:高敏C反應(yīng)蛋白或超敏C反應(yīng)蛋白、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。結(jié)果 最終納入15篇文獻(xiàn)，其中外文3篇、中文12篇，包括844例患者。Meta分析結(jié)果顯示: (1)病例組血清hs－CRP水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SWD=3.73，95%CI(2.76，4.69)，P＜0.00001〕。(2)OSAHS中重度患者血清hs－CRP水平顯著高于輕度OSAHS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SWD=4.04，95%CI(1.14，6.94)，P＜0.00001〕。(3)比濁法和酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA法)均能有效檢測出病例組血清hs－CRP水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SWD=3.27，95%CI(1.75，4.78);SWD=4.02，95%CI(2.28，5.75)，P均＜0.00001〕。結(jié)論 現(xiàn)有臨床研究證據(jù)顯示，OSAHS患者血清hs－CRP水平顯著增高，檢測血清hs－CRP水平在一定程度上能反映OSAHS嚴(yán)重程度;比濁法和ELISA法均能有效檢出hs－CRP水平。

睡眠呼吸暫停，阻塞性;高敏C反應(yīng)蛋白;Meta分析

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (OSAHS)是指多種原因引起的睡眠中上氣道阻塞，以睡眠中反復(fù)發(fā)生的伴或不伴有鼾聲的呼吸變淺或暫停，及睡眠中間斷發(fā)生的低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)破壞為特征的一種常見的綜合征，是睡眠呼吸疾病中最主要、發(fā)病率最高的一種疾病［1］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)OSAHS不僅累及呼吸系統(tǒng)，而且影響多系統(tǒng)、多器官，與長期缺氧/再氧合，引起全身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。血清高敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)測定方法簡單易行、價(jià)格低廉，故常用于臨床全身炎癥程度的評估。研究表明，OSAHS患者血清hs－CRP水平明顯增高;經(jīng)有效持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP)治療后，hs－CRP水平降低。但目前尚缺乏OSAHS與hs－CRP關(guān)系的高質(zhì)量證據(jù)，因此本研究對hs－CRP在OSAHS患者檢測的臨床意義及其與OSAHS嚴(yán)重程度的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)意見。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)以英文和中文發(fā)表的關(guān)于OSAHS患者血清hs－CRP檢測的病例對照研究。(2)病例組為經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀診斷為OSAHS患者〔睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)＞5次/h〕;對照組為正常健康人或鼾癥肥胖者。(3)研究對象年齡＞18歲，性別不限。(4)病例組和對照組的年齡及體質(zhì)指數(shù)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(5)OSAHS患者均為初次診斷，試驗(yàn)中涉及治療，只提取治療前資料。(6)各研究中hs－CRP測定方法為:清晨空腹抽取靜脈血，離心后取血清，以比濁法或酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA法)測定血清hs－CRP水平。(7)入選語言語種:英文和中文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非病例對照研究。(2)研究對象合并有糖尿病、冠心病、高血壓、慢性呼吸系統(tǒng)疾病及其他炎癥性疾病。(3)檢測方法不明確。(4)無法獲得全文，僅有摘要的文獻(xiàn)。(5)重復(fù)性試驗(yàn)中，發(fā)表較早或樣本量較小的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索 英文檢索 Cochrane Library、PubMed(1979—2011年)。中文檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1980—2011年)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (VIP，1989—2011年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫 (CBMdisc，1980—2011年)和中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 (1999—2011年)。

英文檢索詞包括:high sensitivity C－reactive protein或hs－CRP、obstructive sleep apnea hypopnea syndrome或 OSAHS、obstructive sleep apnea syndrome或OSAS;中文檢索詞包括:高敏C反應(yīng)蛋白或超敏C反應(yīng)蛋白、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。

1.2.2 索引檢索 手檢初步入選的全文、相關(guān)文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評價(jià)與資料提取 對各獨(dú)立研究從以下幾方面進(jìn)行質(zhì)量評估，以考察各個(gè)研究是否存在偏倚及其影響程度:(1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué);(2)研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)及其基本構(gòu)成特征是否明確;(3)處理因素及其方法是否準(zhǔn)確;(4)統(tǒng)計(jì)方法是否恰當(dāng);(5)是否就本研究存在的偏倚進(jìn)行了討論。以上5項(xiàng)，每滿足1項(xiàng)為1分，總分≥3分者表示質(zhì)量可靠。由2位研究者對文獻(xiàn)質(zhì)量行盲法評價(jià)，如有爭議或意見不一致時(shí)，通過討論解決或參考第三方意見。提取的資料包括文獻(xiàn)基本信息、試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)。若文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完善者，采用公式合并［2］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.22軟件進(jìn)行Meta分析。首先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性 (臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性)分析，以P＜0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。若納入研究具有臨床同質(zhì)性且P＞0.1，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型合并分析;若兩組具有臨床同質(zhì)性，但P≤0.1，I2＞50%時(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。如果研究存在明顯臨床異質(zhì)性時(shí)，僅做描述性研究，必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。二分類變量采用優(yōu)勢比(OR)，對連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差 (WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，效應(yīng)量均以95%CI表示。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和質(zhì)量評價(jià)

2.1.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略初步檢索到文獻(xiàn)94篇，通過閱讀文題和摘要，初篩出48篇;再通過閱讀全文，最終納入15個(gè)研究［3－17］，共844例患者，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of study selection

2.1.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價(jià) 納入的15項(xiàng)［3－17］研究中，12 項(xiàng)在中國［3－14］，3 項(xiàng)在國外［15－17］，患者均經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)均有明確的規(guī)定，且有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)。其對照組包括正常健康人、正常鼾癥者、正常肥胖者。其中1項(xiàng)研究［4］中對照組為正常鼾癥者，另1個(gè)研究［16］中對照組為正常肥胖者。由于國內(nèi)外OSAHS分度標(biāo)準(zhǔn)不一致，國內(nèi)研究采用輕度AHI在5～20次/h，中重度AHI＞20次/h;國外研究采用輕度AHI在5～15次/h，中重度 AHI＞15次/h。hs－ CRP 檢測方法:7 項(xiàng)研究采用比濁法［3，6，12－15，17］，5 項(xiàng)研究采用 ELISA 法［4－5，8－9，16］，3 項(xiàng)研究未說明檢測方法［7，10－11］。15篇文獻(xiàn)均提到兩組在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù) (BMI)等方面具有可比性 (見表1)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價(jià)Table 1 Basic characteristics and quality assessment of included studies

2.2 hs－CRP水平分析

2.2.1 病例組與對照組hs－CRP水平比較 15項(xiàng)研究均報(bào)道了病例組和對照組hs－CRP水平，各研究間存在異質(zhì)性 (P＜0.00001，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，病例組患者血清hs－CRP水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SWD=3.73，95%CI(2.76，4.69)，P＜0.00001，見圖2〕。

圖2 病例組與對照組血清hs－CRP水平比較的Meta分析Figure 2 Meta－analysis of the comparison of hs－CRP in case group and control group

2.2.2 中重度OSAHS患者與輕度OSAHS患者血清hs－CRP水平比較 共納入 7 項(xiàng)研究［4，8，10－12，14，17］，各研究間存在異質(zhì)性 (P＜0.00001，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，病例組OSAHS中重度患者血清hs－CRP水平顯著高于輕度患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SWD=4.04，95%CI(1.14，6.94)，P＜0.00001，見圖3〕。

圖3 中重度OSAHS患者與輕度OSAHS患者血清hs－CRP水平比較Meta分析Figure 3 Meta－analysis of the comparison of hs－CRP in moderate to severe OSAHS and mild OSAHS

2.2.3 比濁法和ELISA法檢測hs－CRP比較 7項(xiàng)研究［3，6，12－15，17］采用比濁法和 5 項(xiàng)研究［4－5，8－9，16］采用 ELISA 檢測血清hs－CRP水平，各研究間存在異質(zhì)性 (P＜0.00001，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，比濁法檢測hs－CRP時(shí)，病例組hs－CRP水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SWD=3.27，95%CI(1.75，4.78)，P＜0.00001〕;采用ELISA法時(shí)，病例組hs－CRP水平亦顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SWD=4.02，95%CI(2.28，5.75)，P ＜0.00001，見圖4〕。

圖4 不同方法檢測病例組與對照組hs－CRP水平比較Meta分析Figure 4 Meta－analysis of the hs－CRP levels in case group and control group by different methods

3 討論

OSAHS是以呼吸暫停和低通氣引起周期性氧飽和度降低及睡眠片段化為特征。周期性氧飽和度降低導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生缺氧/再氧合過程。這些過程產(chǎn)生過多的活性氧，從而引起機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的改變。氧化應(yīng)激一方面促進(jìn)了炎性因子的產(chǎn)生，包括CRP、血小板活化因子等表達(dá)增高;另一方面還直接對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷［18］。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白介素6(IL－6)等前炎性因子明顯升高，表明其存在一定程度的炎癥反應(yīng)［19］。IL－6是由肝臟合成的細(xì)胞因子，是刺激CRP生成的主要因素。在機(jī)體缺氧或睡眠剝奪時(shí)，可首先引起肝臟IL－6分泌，IL－6進(jìn)而引起CRP分泌，即 CRP的合成主要受 IL－6調(diào)控［20］。研究還發(fā)現(xiàn)，CRP通過血管內(nèi)皮促進(jìn)炎性遞質(zhì)釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和單核細(xì)胞趨化蛋白－1，使血管內(nèi)皮細(xì)胞對CD4+T淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒作用敏感性增加［15］。OSAHS患者睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停，不僅引起低氧血癥，還造成睡眠缺乏、日間嗜睡，這些改變均可引起血清CRP水平的升高［20］。hs－CRP技術(shù)能檢測到低至0.007 mg/L，因此能較準(zhǔn)確地顯示機(jī)體炎癥狀況。本文Meta分析是關(guān)于hs－CRP檢測評估OSAHS患者嚴(yán)重程度的分析。

3.1 研究結(jié)果 Meta分析結(jié)果表明，病例組患者血清hs－CRP水平顯著高于對照組，說明OSAHS患者存在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng);同時(shí)，中重度OSAHS患者血清hs－CRP水平顯著高于輕度OSAHS患者。說明隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加，其氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)也是增加的。Steiropoulos等［21］研究結(jié)果表明，OSAHS給予有效CPAP治療后，能明顯降低 hs－CRP水平。因此，hs－CRP可作為判斷OSAHS嚴(yán)重程度的血清學(xué)指標(biāo)。本文Meta分析納入文獻(xiàn)樣本量相對較大，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)均明確，同時(shí)將不同程度的OSAHS患者進(jìn)行比較，結(jié)果有一定的準(zhǔn)確性。同時(shí)，本研究結(jié)果也顯示，采用比濁法和ELISA法均能有效檢測出血清hs－CRP水平。

3.2 局限性 (1)由于檢索條件限制，本次檢索可能不全，漏掉一部分文獻(xiàn)。(2)所獲文獻(xiàn)中可能存在發(fā)表偏倚，影響hs－CRP在OSAHS中作用評估。(3)由于各研究分組時(shí)標(biāo)準(zhǔn)不同，hs－CRP測量方法、儀器不同，測量結(jié)果不統(tǒng)一，可能造成一定偏倚。(4)本文Meta分析所比較的指標(biāo)均存在異質(zhì)性，因此需要謹(jǐn)慎看待結(jié)論。

3.3 對未來研究的啟示 血清hs－CRP檢測可以初步評估OSAHS及其病情程度，為臨床提供了快捷、簡便、經(jīng)濟(jì)的判斷OSAHS嚴(yán)重程度的方法。

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Significance of High Sensitivity C－reactive Protein in Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome:A Meta－analysis

XU Jian，HUANG Ping，SONG Bing，et al.Department of Respiratory Medicine，the Affiliated Nanshan Hospital Guangdong Medical College，Shenzhen 518052，China

ObjectiveTo investigate the significance of high－sensitivity C －reactive protein(hs－CRP)in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS).Methods The case－control studies involving hs－CRP in OSAHS patients(case group)were searched from Cochrane Library，PubMed，China Academic Journals Full－text database，VIP Database，Chinese Biomedical Literature CD － ROM databases and full text database of China's important meetings，and relevant periodicals were also searched manually.According to inclusion and exclusion criteria the quality of the literatures was evaluated，and then the valid data were extracted for Meta－analysis.English search terms included:high sensitivity C－reactive protein or hs－CRP，obstructive sleep apnea hypopnea syndrome or OSAHS，obstructive sleep apnea syndrome or OSAS.Chinese search terms included:high － sensitivity C－reactive protein or high－sensitivity C－reactive protein，obstructive sleep apnea hypopnea syndrome or obstructive sleep apnea syndrome.Results15 literatures and 844 patients were finally included，including 3 English literatures and 12 Chinese literatures.According to Meta analysis:(1)The hs－ CRP level in case group was significantly higher than in control group〔SWD=3.73，95%CI(2.76，4.69)，P＜0.00001〕.(2)The hs－CRP level in moderate to severe OSAHS patients was significantly higher than in mild OSAHS patients〔SWD=4.04，95%CI(1.14，6.94)，P＜0.00001〕. (3)Turbidimetric method and the ELISA method can both effectively detect the significantly higher level of hs－CRP in case group than in control group〔SWD=3.27，95%CI(1.75，4.78);SWD=4.02，95%CI(2.28，5.75)，P all＜0.00001〕.ConclusionExisting clinical evidence shows that hs－ CRP is significantly increased in OSAHS patients.Detecting hs－CRP can to some extent reflect the severity of OSAHS.Turbidimetry and ELISA method can both effectively detect the level of hs－CRP.

Sleep apnea，obstructive;High－sensitivity C－reactive protein;Meta－analysis

R 56

A

1007－9572(2012)10－3332－05

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.10.042

518052廣東省深圳市，廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院呼吸內(nèi)科

徐健，518052廣東省深圳市，廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院呼吸內(nèi)科;E－mail:xjpop1981@163.com

2012－07－12;

2012－09－19)

(本文編輯:劉莉)