康 勛 李 珊 謝錚錚 趙艷杰 姜 妮 周 蕾 李文斌*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤科，北京 100038;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀(jì)壇醫(yī)院藥劑科，北京 100038)

腦膠質(zhì)瘤在顱內(nèi)各種腫瘤中最為多見(jiàn)，且預(yù)后較差，具有高復(fù)發(fā)率和高病死率的特點(diǎn)［1］。因其血管豐富且具有高度的侵襲性，即使醫(yī)師在顯微鏡下操作也難以做到全部切除［2］。特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)，術(shù)后患者的兩年生存率只有27.2%，中位生存時(shí)間為14.6個(gè)月［3］。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)術(shù)后惡性膠質(zhì)瘤多采用以替莫唑胺聯(lián)合放射治療為主的同步治療。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)，是一種新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥物［4］。TMZ的優(yōu)點(diǎn)是口服吸收完全、生物利用度近乎100% 、組織分布好、易透過(guò)血腦脊液屏障，較好的安全性，與其他藥物沒(méi)有疊加毒性，可用于對(duì)亞硝基脲耐藥的患者，正是由于以上優(yōu)點(diǎn)，TMZ是目前治療惡性腦膠質(zhì)瘤的主要藥物［3，5］。替莫唑胺不僅對(duì)腦膠質(zhì)瘤有較好療效，對(duì)白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實(shí)體瘤也有較好的療效，目前臨床主要應(yīng)用于人腦膠質(zhì)瘤的化學(xué)治療［6］。

本文回顧性總結(jié)了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤科自2010年2月～2011年5月應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合放射治療的95例患者化學(xué)治療不良反應(yīng)發(fā)生及治療情況，以便了解該藥的臨床安全性，以期出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)能夠給予合理的治療策略，指導(dǎo)臨床應(yīng)用?，F(xiàn)將其不良反應(yīng)及防范措施報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

95例病例中，男性59例，女性36例，中位年齡為45歲(年齡處于13～75歲)。所有患者均為手術(shù)后經(jīng)病理診斷，證實(shí)符合惡性神經(jīng)后瘤，且按神經(jīng)膠質(zhì)瘤的WHO(1999)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的惡性膠質(zhì)瘤患者，其中間變性星形細(xì)胞瘤30例，間變少枝細(xì)胞瘤18例，間變少枝星形細(xì)胞瘤17例，大腦膠質(zhì)瘤病3例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤27例。術(shù)后均予以放射治療聯(lián)合替莫唑胺的同步治療。入選患者一般狀態(tài)良好，KPS(Karnofsky)評(píng)分60分以上，全身其他各系統(tǒng)無(wú)嚴(yán)重疾病存在，無(wú)嚴(yán)重術(shù)后肢體活動(dòng)障礙、精神障礙存在，血、尿、便常規(guī)及其他生化指標(biāo)基本正常。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)2009年美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部制定的藥物常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第四版(CTCAE-V4.0)。

1.2 治療方法

采用鈷60伽馬射線外照射聯(lián)合替莫唑胺膠囊(美國(guó)先靈葆雅公司或天津天士力公司)。放射治療采用精確調(diào)強(qiáng)技術(shù)或三維適行技術(shù)，依患者及家屬選擇。放射治療劑量為2 Gy/d，5 d/week，共持續(xù)6周，總劑量60 Gy。替莫唑胺實(shí)際劑量為75 mg/m2·d-1，持續(xù)6周。替莫唑胺給藥方式為:放射治療前1 h左右，口服，同時(shí)給予小劑量激素及第一代5-HT3拮抗劑預(yù)防性治療，給藥時(shí)間為替莫唑胺服用前半小時(shí)。并長(zhǎng)期給予患者口服保肝、升血藥物輔助治療。小劑量激素的具體使用方法為同步放射治療化學(xué)治療第一天始給予醋酸地塞米松片3片，每片0.75mg，口服，每日一次，服用時(shí)間為放射治療前1 h，以后每日遞減半片，直至最后一次用藥量為半片，停藥。第一代5-HT3拮抗劑常選用昂丹司瓊片，口服時(shí)間與激素同時(shí)，劑量為1片，每片劑量為4mg，本藥的用藥時(shí)間與劑量根據(jù)患者反應(yīng)情況酌情增減。保肝、升血藥物長(zhǎng)期口服，劑量及使用方法隨所選藥物本身。治療過(guò)程中，密切觀察患者臨床表現(xiàn)，每周復(fù)查患者血、尿、便常規(guī)，隔周復(fù)查患者主要生化物學(xué)指標(biāo)。根據(jù)患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)程度給予相應(yīng)的對(duì)癥處理。若不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，且對(duì)癥治療無(wú)明顯效果，給予減量或者停藥處理。

表1 患者一般特征Tab.1 Patient characteristics

2 結(jié)果

本組患者中，出現(xiàn)的不良反應(yīng)涉及胃腸道、血液系統(tǒng)、皮膚黏膜及心血管系統(tǒng)，詳情如下。

2.1 胃腸道反應(yīng)

1)不良反應(yīng):給予替莫唑胺治療的患者，胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、反酸、食欲不振，多由藥物對(duì)胃腸道黏膜的直接損傷或損傷后相關(guān)化學(xué)遞質(zhì)釋放所引起。由于第一代5-HT3拮抗劑的預(yù)先應(yīng)用，本組95例患者中有只有20例患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，發(fā)生率為21.0%，根據(jù) CTCAE-V4.0，本組患者胃腸道不良事件評(píng)級(jí)為1級(jí)的有12例，2級(jí)的有8例;無(wú)3、4、5級(jí)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生?；颊叱霈F(xiàn)胃腸道反應(yīng)開(kāi)始于治療后2～5 d出現(xiàn)，中位時(shí)間為3 d。

2)處理方法及效果:①增加服藥后活動(dòng)量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu);②變更替莫唑胺膠囊的給藥時(shí)間，由放射治療前改為睡前口服;③加用5-HT3拮抗劑的給藥劑量或變更為其他一代5-HT3拮抗劑類藥物;經(jīng)過(guò)非藥物處理后，8例患者癥狀得到緩解。未能緩解的12例患者中，經(jīng)過(guò)追加5-HT3拮抗劑的劑量或變更藥物后10例患者癥狀完全緩解，2例緩解明顯，不影響正常飲食、睡眠。經(jīng)過(guò)止吐治療的患者中，多有便秘癥狀的出現(xiàn)，給予飲食調(diào)整，部分患者癥狀緩解，不能緩解者給予中藥緩瀉劑治療，效果較好。

2.2 對(duì)造血系統(tǒng)的影響

1)不良反應(yīng):本組患者中，由于預(yù)先升血藥物的應(yīng)用，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的共計(jì)9例，根據(jù)CTCAEV4.0標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)為1級(jí)的共6例，評(píng)價(jià)為2級(jí)的共3例，無(wú)3、4、5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生;發(fā)生血小板減少者共4例，根據(jù)CTCAE-V4.0標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)為1級(jí)的有3例，評(píng)價(jià)為2級(jí)的1例，無(wú)3、4、5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生?？傮w發(fā)生率為:13.7%。

2)對(duì)中性粒細(xì)胞減少的處理方法及效果:①當(dāng)患者血常規(guī)檢查出現(xiàn)白細(xì)胞Ⅰ度減少，暫予觀察處理，并間斷復(fù)查血常規(guī)，期間堅(jiān)持口服升血藥物;②若患者白細(xì)胞出現(xiàn)Ⅱ度減少但白細(xì)胞總數(shù)高于2.5×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值大于1.6×109/L，可將藥物劑量減半，并堅(jiān)持口服升血藥，間斷復(fù)查血常規(guī);③經(jīng)過(guò)上述處理后患者白細(xì)胞仍進(jìn)一步減低，暫停替莫唑胺膠囊，選用顆粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colorry-stimulating-factor，G-CSF)皮下注射，每日1次，用藥3～5 d。經(jīng)過(guò)上述處理后所有白細(xì)胞減少患者骨髓抑制完全緩解，完成整個(gè)療程的治療。

3)對(duì)血小板減少的處理及效果:4例血小板減少者3例為1級(jí)，1例為2級(jí)。處理辦法為:①當(dāng)患者出現(xiàn)1級(jí)減少時(shí)，給予花生衣1 g，泡水口服，并繼續(xù)口服化療，間斷復(fù)查血常規(guī)，若血小板維持穩(wěn)定或上升，繼續(xù)治療至血小板正常;②經(jīng)上述治療方法患者血小板仍繼續(xù)下降，減少替莫唑胺劑量至原劑量一半，定期復(fù)查血小板待回復(fù)至正常加用替莫唑胺至原劑量;③當(dāng)患者減藥后仍不能回升，停藥并給予重組血小板生成素皮下注射;④當(dāng)患者血小板進(jìn)一步出現(xiàn)4級(jí)減少或者出現(xiàn)出血現(xiàn)象時(shí)，立即停藥并給予輸注血小板治療。本組觀察所有4例血小板減少患者，3例出現(xiàn)1級(jí)血小板減少，給予口服花生衣處理后緩解，1例出現(xiàn)2級(jí)血小板減少，給予減藥量并持續(xù)口服花生衣，患者完成治療。未出現(xiàn)3、4級(jí)血小板減少。

2.3 對(duì)皮膚黏膜的影響

1)不良反應(yīng):患者主要表現(xiàn)為脫發(fā)，局部或者全身皮疹、斑丘疹。因腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后常規(guī)用口服抗癲癇藥，部分抗癲癇藥引起的皮疹現(xiàn)象較為常見(jiàn)，加之放射治療以及部分患者局部皮膚衛(wèi)生狀況較差，皮疹發(fā)生相較于替莫唑胺引起者為多。在本組患者中，發(fā)生脫發(fā)者53例，發(fā)生率為55.9%。根據(jù)CTCAEV4.0，評(píng)級(jí)為1級(jí)的有41例，2級(jí)有12例。發(fā)生皮疹、斑丘疹共7例，根據(jù)CTCAE-V4.0評(píng)價(jià)為1級(jí)的為6例，2級(jí)的為1例，無(wú)3、4級(jí)出現(xiàn)。6例表現(xiàn)為局部丘疹，色紅，指壓不退色，伴有皮膚瘙癢不適，無(wú)破潰、滲出表現(xiàn);1例出現(xiàn)全身皮疹癥狀，皮疹累及頸、胸、背部，表現(xiàn)如局部征象。

2)治療策略及效果:由于放射治療化學(xué)治療結(jié)束后患者多能生新發(fā)，因此脫發(fā)患者未予特殊處理。對(duì)皮疹患者的處理:給予7例患者局部清潔并醋酸氟輕松軟膏治療后癥狀完全緩解，局部皮膚無(wú)色素沉著。上訴發(fā)生皮膚不良事件的患者均完成同步放射治療化學(xué)治療。

2.4 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

1)本組治療患者中有1例發(fā)生心悸癥狀，且檢索聯(lián)合替莫唑胺的同步放射治療化學(xué)治療相關(guān)文獻(xiàn)未見(jiàn)有此不良反應(yīng)報(bào)道。根據(jù)CTCAE-V4.0評(píng)價(jià)為2級(jí)?；颊呒韧鶡o(wú)心血管系統(tǒng)相關(guān)病史可查，術(shù)后至放射治療前患者血壓、心率、心電圖未見(jiàn)明顯異常，腫瘤發(fā)生部位為雙額葉，未侵及腦干，無(wú)沿神經(jīng)纖維束播散情況，無(wú)明顯瘤周水腫帶形成，患者病理類型為間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤。心悸癥狀發(fā)生在治療開(kāi)始后第14天，漸進(jìn)性出現(xiàn)心率增快，最快時(shí)136次/分，心電圖表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)速，靜息、睡眠時(shí)仍維持在110次/分左右。

2)給予停藥并予美托洛爾25 mg，一日2次，治療后3 d患者基礎(chǔ)心率降至95～98次/分，11 d后基礎(chǔ)心率降至78～87次/分。每日半片遞減美托洛爾用量，之后患者未再發(fā)生心悸癥狀，完成同步治療。

表2 患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況Tab.2 Number of patients with adverse events n(%)

3 討論

化學(xué)療法是惡性腦膠質(zhì)瘤重要的輔助治療方法，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間有一定作用。Meta分析［2］證實(shí)輔助化療可以延長(zhǎng)大約10%的腦腫瘤患者的生存時(shí)間，因此成為膠質(zhì)瘤治療的重要方式之一。替莫唑胺易透過(guò)血腦屏障進(jìn)人腦脊液，腦脊液及血漿藥物濃度比例為 30% ～40%［3-4，7-8］。正是由于替莫唑胺的應(yīng)用，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的1年生存率由2000年的10%提高到2010年的27.2%［3-4］?？诜婺虬返耐瑫r(shí)與放射治療聯(lián)合應(yīng)用可增加放射治療敏感性，有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［9］。當(dāng)然在腦膠質(zhì)瘤的同步放射治療化學(xué)治療中還有一些其他的化學(xué)治療藥物，卡莫司汀植入膜就是其中一種，臨床中多有應(yīng)用，并取得了很好的療效，其中位生存時(shí)間為13.9個(gè)月。因其治療效果接近替莫唑胺，是高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的一種可選藥物［10］。盡管有著很好的治療效果，但植入后會(huì)顯著增加腦脊液漏、顱高壓以及重度腦水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。正因如此，該藥的臨床應(yīng)用相對(duì)受限。

同步放射治療化學(xué)治療患者在治療過(guò)程中，除替莫唑胺化療引起的相關(guān)不良反應(yīng)外，仍有放射治療、輔助藥物引起的不良反應(yīng)。放射治療相關(guān)的損傷按發(fā)生的早晚可分為以下幾期:急性期、早遲發(fā)期和晚遲發(fā)期［12］。急性期的放射性損傷主要發(fā)生在照射后即刻到一月內(nèi)，患者主要臨床表現(xiàn)為頭疼、惡心、嘔吐，給予小劑量激素可以緩解;早遲發(fā)期是指患者照射后1～6個(gè)月，病理改變以脫髓鞘為主，臨床表現(xiàn)為厭食、嗜睡、少動(dòng)，給予適量的激素治療后，一般在1～2個(gè)月癥狀可以完全消失;晚遲發(fā)期出現(xiàn)于照射后6個(gè)月，呈進(jìn)行性，不可逆轉(zhuǎn)，雖使用大劑量激素也不能完全緩解。同步放射治療化學(xué)治療患者的治療周期一般為6周，因此與放射治療損傷相關(guān)的鑒別主要是與急性期損傷和早遲發(fā)期損傷相鑒別，以胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)鑒別為主。由于放射治療期開(kāi)始時(shí)小劑量激素的應(yīng)用以及嚴(yán)格的不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，因此在與化療相關(guān)不良反應(yīng)的鑒別上并不十分困難。輔助藥物應(yīng)用在緩解替莫唑胺化療不良反應(yīng)的同時(shí)也會(huì)使患者產(chǎn)生輔助藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。由于以上因素的存在，讓作者在判定替莫唑胺相關(guān)合并癥時(shí)并不能做到完全排除，可能存在部分假陽(yáng)性現(xiàn)象。因此，在同步放射治療化學(xué)治療中完全由替莫唑胺所引起的不良反應(yīng)會(huì)更少一些。

4 結(jié)論

替莫唑胺作為一種新型的烷化劑，是目前治療腦膠質(zhì)瘤的唯一口服制劑，具有服用方便、患者用藥依從性高，生物利用度好、易透過(guò)血腦屏障，能增加放射治療的敏感性，因此替莫唑胺是一個(gè)有效的抗腦膠質(zhì)瘤藥物。此外在同步放射治療化學(xué)治療中，替莫唑胺引起的化學(xué)治療相關(guān)反應(yīng)輕微，易于控制，患者治療過(guò)程中生存質(zhì)量好。綜上所述，替莫唑胺是一個(gè)安全有效的腦膠質(zhì)瘤化療藥物。

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