楊藝虹，尹 迪，張 珩

(武漢工程大學綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074)

0 引 言

波生坦(Bosentan，1)為治療肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)藥物，化學名為N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺，由瑞士Aetelion公司研制開發(fā)，是第一個用于PAH治療的口服內(nèi)皮素受體雙重抑制劑[1]，是目前治療肺動脈高壓的一線藥物，該藥口服方便，副作用小，可以較好改善PAH患者的臨床癥狀，有效地防止病情的惡化，并提高患者的長期生存率[2].

關(guān)于波生坦1的合成國內(nèi)報道不多，主要有以下二條路線：路線一[3]由2為原料，經(jīng)氯代得到4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-聯(lián)吡啶3,與側(cè)鏈4縮合制得5，再與乙二醇單叔丁基醚醚化后脫保護基、水解得到1；路線二[4]是先由3與乙二醇單叔丁基醚醚化，再與對叔丁基苯磺酰胺縮合，最后經(jīng)脫保護基、水解后得到目標產(chǎn)物1.由于路線二在醚化反應(yīng)連接側(cè)鏈時，選擇了單叔丁基保護的乙二醇，從而增加了脫保護、水解這兩步反應(yīng)，使反應(yīng)步驟增加，總收率降低，合成成本較高.因此筆者選擇路線一進行研究，改進了合成工藝，簡化了操作.

1 實驗部分

1.1 合成路線

合成路線如下方程式所示.

1.2 儀器和試劑

儀器：AB204-N電子天平(Metter-Toledo Group)、RY-1熔點測定儀(天津市分析儀器廠)、ZF3紫外分析儀(鞏義市英峪予華儀器廠)、101A-2S電熱恒溫鼓風干燥箱(上海錦屏儀器儀表有限公司)、Nicolet 5PC FT-IR紅外光譜儀(溴化鉀壓片法，美國Nexus公司)、AVANCEⅢ500MHz型核磁共振儀、Axima CFR MALDI-TOF 質(zhì)譜儀(美國Axima公司).

原料及試劑：原料2自制[5]，所用其它化學試劑均為市售化學純試劑.

1.3 實驗步驟

1.3.1 4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-聯(lián)嘧啶(3)的制備 氮氣保護下，依次向干燥的250 mL三口燒瓶中加入15.60 g(0.05 mol)2，150 mL乙腈，23 mL(0.25 mol)POCl3，攪拌升溫至85 ℃，停止通氮氣，保溫反應(yīng)6 h，停止反應(yīng).降溫至25 ℃，將反應(yīng)液緩緩倒入大量碎冰中，有大量固體析出.過濾，40 ℃下干燥，得到3的淺黃色針狀固體15.90 g，m.p.156～158 ℃，收率91.2%.1H-NMR(DMSO) δ(化學位移)：9.073～9.084(d，2H)、7.713～7.737(t，1H)、7.184～7.136(t，2H)、6.966～6.969(d，1H)、6.876(s，1H)、3.857(s，3H).MS(m/z)：349.2[M+H]+.

1.3.2 N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-二嘧啶]-4-基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(5)的制備 依次向250 mL三口燒瓶中加入16.37 g(0.047 mol)3，10.00 g(0.047 mol)對叔丁基苯磺酰胺(4)、0.45 g(1.41 mmol)四丁基溴化銨(TEAB)、7.79 g(0.056 mol)碳酸鉀、50 mL甲苯，攪拌升溫至回流，回流反應(yīng)8 h，停止反應(yīng).反應(yīng)液可直接同于下步反應(yīng).

該步反應(yīng)也可經(jīng)如下處理得到中間體5.

將上述反應(yīng)液降溫至25 ℃，加入適量稀鹽酸酸化，過濾，濾餅用水洗至濾液顯中性，40 ℃下干燥，得到5的類白色固體21.90 g，m.p.228～230 ℃，收率88.6%.IR(KBr) δ(cm-1)：3434.66(二級胺vN-H).1H-NMR(DMSO) δ(化學位移)：12.114(s，1H)、9.126～9.139(d，2H)、8.278(s，2H)、7.727(s，1H)7.564～7.585(t，2H)、7.080～7.110(t，2H)、6.780～6.777(d，1H)、6.757～6.761(d，1H)、3.719(s，3H)、1.269(s，9H).MS(m/z)：526.2[M+H]+.

1.3.3 N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺(1)的合成 直接向上步未處理的反應(yīng)液中加入25 mL乙二醇、11.17 g(0.035 mol)Ba(OH)2·8H2O，回流反應(yīng)2 h，加入11.17 g(0.035 mol)Ba(OH)2·8H2O，回流5 h，停止反應(yīng).降溫至25 ℃，減壓濃縮回收甲苯，向剩余物中加入約150 mL蒸餾水，稀鹽酸酸化，加入適量的二氯甲烷，分出有機層，適量二氯甲烷萃取水層，合并有機層，減壓蒸餾回收溶劑，得到1的黃色固體，重結(jié)晶，過濾，干燥后得到2的黃色針狀晶體22.94 g，m.p.118～120 ℃，收率88.5%.IR(KBr) δ(cm-1)：3629.96(羥基vO-H), 3437.80(二級胺vN-H).1H-NMR(DMSO) δ(化學位移)：11.390(s，1H)、9.098～9.110(d，2H)、8.229～8.320(d，2H)、7.681(s，1H)7.551～7.572(d，2H)、7.041～7.082(t，2H)、6.812(t，1H)、6.688～6.706(d，1H)、4.684(s，1H)、4.312～4.333(d，2H)、3.797(s，3H)、3.364～3.481(m，2H)、1.231～1.267(d，9H).MS(m/z)：552.2[M+H]+.

2 結(jié)果與討論

2.1 4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-聯(lián)嘧啶(3)的制備工藝研究

2.1.1 摩爾比對收率的影響 由于該步反應(yīng)中常需要用到過量的三氯氧磷，因此設(shè)定反應(yīng)物摩爾比n(2)∶n(三氯氧磷)的考察范圍定為1∶1.2～1.6，保持反應(yīng)時間為6 h.考察反應(yīng)物摩爾比的變化對反應(yīng)收率的影響.

表1 反應(yīng)物摩爾比對3收率的影響Table 1 The influence of reaction molar ratio on yield of 3

實驗結(jié)果見表1可知：三氯氧磷適當過量收率較高，當其摩爾比小于1∶1.5時收率較低，大于1∶1.4收率明顯提高，而大于或等于1∶1.5時反應(yīng)基本趨于平穩(wěn).由此可見，反應(yīng)物摩爾比n(2)∶n(三氯氧磷)=1∶5較佳.

2.1.2 反應(yīng)時間對收率的影響 保持摩爾比n(2)∶n(三氯氧磷)=1∶5不變，其它反應(yīng)條件同實驗部分，考察了反應(yīng)時間的變化對反應(yīng)收率的影響，實驗結(jié)果如表2所示.

表2 反應(yīng)時間對3收率的影響Table 2 The influence of reaction time on yield of 3

由上表2可知，該步反應(yīng)速度較快，反應(yīng)4 h即可達到81.6%的收率，當反應(yīng)時間達到6 h，反應(yīng)就基本趨于穩(wěn)定，再延長反應(yīng)時間已對反應(yīng)無明顯影響，由此可見，6 h為較優(yōu)的反應(yīng)時間.

2.2 N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-二嘧啶]-4-基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(5)的制備工藝研究

2.2.1 摩爾比對收率的影響 該反應(yīng)屬于磺酰胺氮上的烴化反應(yīng)，加入少量的TBAB催化有利于反應(yīng)的進行.若4過量易發(fā)生雙取代副反應(yīng)，因此控制反應(yīng)物的摩爾比n(4)∶n(3)=1∶1，催

化劑摩爾比為n(4)∶n(TBAB)=1∶0.03.考察了碳酸鉀的用量對收率的影響，其他反應(yīng)條件同實驗部分，其結(jié)果見表3.

表3 反應(yīng)物摩爾比對5收率的影響Table 3 The influence of reaction molar ratio on yield of 5

由表3可知碳酸鉀適當過量有利于反應(yīng)，n(4)∶n(碳酸鉀)=1∶1.2為較優(yōu)的反應(yīng)條件.

2.2.2 反應(yīng)時間對收率的影響 保持摩爾比n(4)∶n(碳酸鉀)=1∶1.2不變，改變反應(yīng)時間.考察不同反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響，實驗結(jié)果如表4所示.

表4 反應(yīng)時間對5收率的影響Table 4 The influence of time on yield of 5

由表4可知：當反應(yīng)時間低于8 h時，延長反應(yīng)時間可以較好的提高反應(yīng)收率；反應(yīng)8 h后，延長反應(yīng)時間已對反應(yīng)無明顯影響.由此可見，8 h為該步反應(yīng)的較優(yōu)反應(yīng)條件.

2.3 N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺(1)的制備工藝研究

2.3.1 反應(yīng)物摩爾比對1的收率的影響 為保證5反應(yīng)完全，常選擇使乙二醇過量，保持其它實驗條件同實驗部分，改變n(5)∶n[Ba(OH)2·8H2O]，考察反應(yīng)物摩爾比的變化對反應(yīng)收率的影響，實驗結(jié)果如表6所示.

表6 反應(yīng)物摩爾比對1收率的影響Table 6 The influence of reaction molar on yiled of 1

由表6可知：適當增加Ba(OH)2·8H2O的用量，可以較好的提高反應(yīng)收率；以反應(yīng)物摩爾比n(5)∶n[Ba(OH)2·8H2O]=1∶1.5為較佳.

2.3.2 反應(yīng)時間對1的收率的影響 保持其他實驗條件不變，改變反應(yīng)時間，考察反應(yīng)時間的變化對反應(yīng)收率的影響，實驗結(jié)果如下.

表7 反應(yīng)時間對1收率的影響Table 7 The influence of feeding time interval of 1

由表7可知：延長反應(yīng)時間可以較好的提高反應(yīng)收率，再延長反應(yīng)時間，已對反應(yīng)無明顯影響.因此，5 h為該反應(yīng)的較優(yōu)反應(yīng)時間.

3 結(jié) 語

本研究對波生坦的合成工藝進行了改進，在氯化過程中選用乙腈為溶劑，控制反應(yīng)在85 ℃下進行， 得到了色澤較好的產(chǎn)品，且后處理方法簡單易操作.在引入兩個側(cè)鏈時，采用了“一勺燴”的工藝方法，節(jié)約了溶劑，降低了原料成本.在引入對叔丁基苯磺酰胺時加入相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB，對反應(yīng)有良好的催化作用，得到了較高的收率，優(yōu)化后5的制備反應(yīng)收率可達80.71%.改進后的工藝簡單可行，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn).

參考文獻：

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