張恒兵

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的發(fā)病機(jī)制主要是由HBV感染誘發(fā)的肝臟免疫損害，HBV的復(fù)制是導(dǎo)致肝炎活動(dòng)、肝硬化和肝癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。目前，抗HBV治療已成為CHB治療的關(guān)鍵措施?？共《舅幬镏饕譃楦蓴_素和核苷類似物兩大類。隨著抗病毒治療的廣泛開(kāi)展和研究的深入，對(duì)抗病毒進(jìn)程進(jìn)行管理，優(yōu)化治療方案，以獲得更好的療效，就顯得很重要。在我國(guó)廣泛應(yīng)用中醫(yī)藥制劑治療各種慢性病，但仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖倦S機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，處境尷尬。阿德福韋酯（ADV）是目前抗HBV治療的重要藥物，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯除了能夠直接抑制HBV復(fù)制外，尚可調(diào)節(jié)CHB患者體內(nèi)免疫失衡狀態(tài)，而中藥苦參制劑被認(rèn)為主要是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)而發(fā)揮治療慢性乙型肝炎作用。我們采用ADV聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者，旨在探討通過(guò)聯(lián)合中藥制劑提高抗病毒療效的可能性，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料 86例CHB患者來(lái)自2006年1月至2010年12月我科門診和住院的患者，男性60例，女性26例，年齡19～55歲，平均年齡32.4歲。所有病例診斷均符合2000年西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[1]中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合以下入選條件：①HBV DNA定量＞1×105copies/ml，且HBeAg陽(yáng)性；②血清ALT水平≥2ULN；③半年內(nèi)未使用過(guò)干擾素、胸腺肽等免疫調(diào)節(jié)劑。排除甲、丙、丁和戊型肝炎病毒感染，排除合并有肝硬化或有肝癌、肝功能失代償、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝炎、慢性腎功能不全，排除合并心、肺、腦等重要臟器疾病。將入選病例隨機(jī)分為治療組42例和對(duì)照組44例。兩組患者在性別、年齡、病史、ALT水平和HBV DNA定量等方面具有可比性。

二、治療方法 治療組給予ADV（江蘇正大天晴藥業(yè)股份公司）10mg口服，每日1次，療程52周，同時(shí)給予苦參素膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份公司）0.2口服，每日3次，療程26周；對(duì)照組只給予ADV治療52周。

三、觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 采用奧林巴斯AU-640全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清ALT（上海科華生物工程股份有限公司試劑）；采用ELISA法檢測(cè)乙型肝炎病毒血清標(biāo)記物（北京科衛(wèi)臨床診斷試劑有限公司）；采用PCR法檢測(cè)HBV DNA定量（上海復(fù)生生物工程研究所有限公司）。

四、療效評(píng)價(jià) 參照2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、治療后兩組患者療效的比較 在治療52周結(jié)束時(shí)，兩組患者ALT復(fù)常率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；在治療52周結(jié)束時(shí)，治療組HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組療效（%）的比較

二、不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中，治療組有8例患者出現(xiàn)上腹飽脹不適，1例出現(xiàn)腹瀉；對(duì)照組有7例出現(xiàn)上腹飽脹不適，1例腹瀉，均自行緩解。兩組中均未觀察到出現(xiàn)腎臟損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討論

依據(jù)2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果推算，我國(guó)現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬(wàn)，其中CHB患者約2300萬(wàn)[2]。慢性HBV感染者最終發(fā)生肝硬化和/或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)急驟上升，危害巨大，抗病毒治療可通過(guò)抑制HBV復(fù)制，延緩或減少肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，已成為CHB治療的關(guān)鍵措施。

ADV作為一種核苷類似物，其抗病毒機(jī)理是競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HBV多聚酶活性、中止HBV DNA鏈的延長(zhǎng)。但ADV具有與劑量相關(guān)的潛在的腎毒性，在一定程度上限制了其療效的發(fā)揮。臨床研究表明，ADV抗病毒療效存在較大的個(gè)體差異，對(duì)于高病毒載量的患者其HBV陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均偏低[3]，而其耐藥的發(fā)生率則顯著上升[4]。雖然有少數(shù)研究者[5]嘗試通過(guò)增加劑量來(lái)提高ADV的療效，但誘發(fā)腎損害的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)大幅上升，因而此舉并非理想選擇。目前，在臨床上較多采用ADV與拉米夫定聯(lián)合抗病毒治療，雖可提高療效、降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，但這種聯(lián)合卻是誘發(fā)多重耐藥的源頭[6]，并給補(bǔ)救治療帶來(lái)不可想象的難度。同時(shí)核苷類似物雖可抑制HBV DNA的復(fù)制，但并不能有效地清除HBVcccDNA，不能解決目前抗病毒治療應(yīng)答后高復(fù)發(fā)率的問(wèn)題，而重建特異性的細(xì)胞免疫可能是清除病毒的重要因素。所以，有人主張使用核苷類似物抗病毒時(shí)應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療[7，8]。

慢性HBV感染者機(jī)體存在明顯的細(xì)胞免疫缺陷。研究顯示，CHB患者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞減少，CD8+T淋巴細(xì)胞增加，CD4+/CD8+比值降低，且高病毒載量的患者CD4+/CD8+比值降低更顯著，提示高病毒載量患者體內(nèi)存在著更嚴(yán)重的免疫功能失衡[9]。ADV除了能夠抑制HBV DNA復(fù)制，還可以使外周血CD4+T淋巴細(xì)胞增加、CD8+T淋巴細(xì)胞減少，提高CD4+/CD8+比值，協(xié)助重建CHB患者特異性的細(xì)胞免疫功能[9～12]，而后者是獲得持久抗病毒療效的關(guān)鍵，這些理論為ADV聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療提供了理論依據(jù)。研究表明，ADV聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑可以提高療效[13]。

苦參素的主要成份為氧化苦參堿，它具有抑制HBV復(fù)制、改善肝功能及抗肝纖維化作用。研究顯示其抗病毒的機(jī)制主要通過(guò)免疫調(diào)節(jié)的方式進(jìn)行。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，苦參素可以使外周血CD4+T淋巴細(xì)胞增加、CD8+T淋巴細(xì)胞減少，提高CD4+/CD8+比值，調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞因子的比例失衡，并可提高患者HBV特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）水平，促進(jìn)機(jī)體對(duì) HBV 的清除[15～17]。從理論上來(lái)說(shuō)，它和ADV在抗HBV方面，既具有互補(bǔ)作用，又具有協(xié)同作用。本研究通過(guò)將ADV與苦參素聯(lián)合應(yīng)用治療CHB患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥較之單用ADV可以明顯提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，而這正是目前抗病毒治療的主要目標(biāo)。

目前認(rèn)為，濕熱邪毒內(nèi)侵，邪伏血分，以致正氣虧損，氣血失調(diào)，是慢性乙型肝炎的基本病機(jī)[18]。肝膽濕熱郁滯，日久脾虛濕阻，漸至肝腎陰虧、痰瘀阻絡(luò)。正如《金匱要略》所說(shuō)：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“苦參，味苦，寒?！薄侗窘?jīng)疏證》云：“苦參味苦氣寒，正除火之附于水者，且復(fù)借肝之疏，成土之防，而為水之治?！薄盎鹬接谒摺奔词恰皾駸帷?，意為苦參可祛除肝膽濕熱，疏肝健脾，阻止病情進(jìn)展。這些為以應(yīng)用苦參制劑的中西藥結(jié)合治療慢性乙型肝炎提供了理論依據(jù)。

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