陳瑞紅 李遠(yuǎn)發(fā) 訚亞濤

我們薈萃分析了內(nèi)鏡下硬化劑注射聯(lián)合藥物治療與單獨(dú)內(nèi)鏡下治療肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的療效差異。

資料與方法

一、檢索策略 我們以英文關(guān)鍵詞“esophageal varices bleeding；esophageal variceal sclerotherapy、endoscopic injection sclerotherapy；octreotide” 檢 索Cochrane 臨床試驗(yàn)對(duì)照資料庫（～2011）、MEDLINE（1966.11～2011.10）、EMBASE（1992～2011.10）；以中文關(guān)鍵詞“食管靜脈曲張出血；食管靜脈曲張硬化劑治療；奧曲肽”檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫 （1979.11～2011.10）、中文期刊 全 文 數(shù)據(jù)庫（1979～2011.10）。

二、文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1，所有重復(fù)硬化劑聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化食管靜脈曲張?jiān)俪鲅囊寻l(fā)表的中文和英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)論文；2，納入的患者均被診斷為肝硬化食管靜脈曲張，臨床分度、受累部位不限，年齡不限，性別不限；3，試驗(yàn)組使用重復(fù)硬化劑注射聯(lián)合奧曲肽治療，對(duì)照組使用重復(fù)硬化劑注射、安慰劑或者空白對(duì)照治療。

三、文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 未提供治療結(jié)局的試驗(yàn)；單獨(dú)使用重復(fù)硬化劑與奧曲肽對(duì)照的研究；有隨機(jī)無對(duì)照、有對(duì)照無隨機(jī)的試驗(yàn)；干預(yù)前后對(duì)比的試驗(yàn)、回顧性研究；病例報(bào)告；質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)等級(jí)為C 級(jí)的研究。

四、療效結(jié)果評(píng)價(jià) 早期止血率，即未再出血率，指治療1 天后至7 天內(nèi)未再出血的百分比；再出血率是指治療1 天后至7 天內(nèi)再出血的百分比；病死率指隨訪期內(nèi)因再出血或者其他并發(fā)癥而死亡的百分比。副反應(yīng)是指干預(yù)措施所引起的癥狀和并發(fā)癥。

五、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Sharon E.Straus 等[1]編著的《EVIDENCE-BASED MEDICINE》一書中分析臨床試驗(yàn)的真實(shí)性指標(biāo)來評(píng)價(jià)所有RCTs：①隨機(jī)方法是否正確；②隨機(jī)過程是否隱匿；③試驗(yàn)開始各組基線是否相似；④對(duì)退出或失訪的報(bào)道，包括失訪人數(shù)和原因；⑤是否采用意向治療分析；⑥是否采用盲法。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的論文為A 級(jí)，發(fā)生各種偏倚的可能最??；部分（至少達(dá)到3 條）滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的為B 級(jí)，發(fā)生偏倚的可能性為中度；完全不能滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的為C 級(jí)，發(fā)生偏倚的可能性為高度。

六、資料分析 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2 統(tǒng)計(jì)軟件作meta 分析。通過卡方檢驗(yàn)確定研究指標(biāo)間是否存在異質(zhì)性。對(duì)P＞0.1 的資料，認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；對(duì)P＜0.1 的資料，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，分別對(duì)早期止血率、再出血率和病死率進(jìn)行分析，所有分析均計(jì)算95%CI。采用RevMan4.2軟件檢驗(yàn)漏斗圖的對(duì)稱性，對(duì)納入文獻(xiàn)超過5 篇的指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚描述。

結(jié)果

一、一般情況 初步檢索出49 篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)31 篇，英文文獻(xiàn)18 篇。剔除其中綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、回顧性和描述性研究、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、有對(duì)照未隨機(jī)和有隨機(jī)無對(duì)照的文獻(xiàn)，最終納入 4 篇英文文獻(xiàn)[2～5]和 1 篇中文文獻(xiàn)[6]。在 5 篇文獻(xiàn)中，共納入511 例患者，試驗(yàn)組255 例，對(duì)照組256例。其中有1 篇文獻(xiàn)[2]對(duì)副作用進(jìn)行了詳細(xì)描述。

二、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 在被納入的5 篇文獻(xiàn)中，3 篇為 A 級(jí)，2 篇為 B 級(jí)，具體情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量分析

三、干預(yù)措施和結(jié)局評(píng)價(jià) 所有文獻(xiàn)均詳細(xì)描述了硬化劑注射和奧曲肽的使用方法，多項(xiàng)為空白對(duì)照，一項(xiàng)使用安慰劑對(duì)照，具體見表2。結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)包括早期止血率、硬化劑注射后輸血量、住院天數(shù)以及副反應(yīng)，具體見表3。

表2 納入文獻(xiàn)干預(yù)措施

表3 納入文獻(xiàn)結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

四、早期止血率、再出血率和病死率的比較 試驗(yàn)組早期生存并成功止血率高于對(duì)照組，OR 為2.65（95%CI 為 1.66～4.23），見圖1；試驗(yàn)組再出血率低于對(duì)照組，OR 為 0.52（95%CI 為 0.32～0.84），見圖2；但兩組病死率無顯著性差異，OR 為0.75（95%CI 為0.44～1.29），見圖3。

圖1 兩組早期止血率的比較 試驗(yàn)組早期止血率明顯高于對(duì)照組（P＜0.0001）

圖2 兩組再出血率的比較 試驗(yàn)組再出血率低于對(duì)照組（P＝0.008）

圖3 兩組病死率的比較 兩組隨訪期內(nèi)病死率無顯著性差異（P=0.30）

五、副反應(yīng)情況 有一篇文獻(xiàn)對(duì)副作用情況作了詳細(xì)描述和對(duì)比，發(fā)生頻率較高的主要是高血糖反應(yīng)，其次是食管潰瘍、肝性腦病、頭痛，但兩組比較無顯著性差異。

六、偏倚分析 對(duì)兩組止血率和再出血率做了偏倚分析，結(jié)果漏斗圖顯示兩者比較對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見圖4、5。

圖4 早期止血率 漏斗圖比較對(duì)稱

圖5 早期再血率 漏斗圖比較對(duì)稱

討論

本次研究表明，兩種方法控制病死率（P=0.30）相當(dāng)，硬化劑注射治療聯(lián)合奧曲肽早期止血效果優(yōu)于單獨(dú)硬化劑注射治療，聯(lián)合治療組早期止血率可達(dá)90.2%，24 小時(shí)內(nèi)止血率可達(dá)97%，單獨(dú)治療早期止血率達(dá)75.9%，24 小時(shí)內(nèi)止血率達(dá)93%。聯(lián)合治療組早期再出血率相對(duì)較低，OR 為0.52（95%CI為 0.32～0.84，P=0.008）。有兩篇文獻(xiàn)[2，4]報(bào)道早期病死率情況，聯(lián)合治療一周內(nèi)病死率相對(duì)較低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.49）。Shah HA 等研究[4]表明硬化劑注射聯(lián)合奧曲肽治療組在住院期間的輸血量較單獨(dú)硬化劑治療少（3.88±2.80U 對(duì)5.37±3.15U，P=0.002）；聯(lián)合治療組住院天數(shù)為5.31±3.87 天，單獨(dú)治療組為6.63±3.86 天，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.008）。聯(lián)合治療的止血成功率高可能與奧曲肽使門脈血流減少、壓力降低有關(guān)。

奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，半衰期為1～2 小時(shí)，選擇性收縮內(nèi)臟血管，減少門靜脈回流，降低門脈壓力，同時(shí)對(duì)其他臟器的血供影響小，硬化劑注射使血栓形成后，門脈壓力的降低有利于血栓的穩(wěn)定、血管的閉塞，逐步起到止血的效果[7～14]。根據(jù)本次研究的結(jié)果，我們建議對(duì)于適合內(nèi)鏡下硬化劑注射止血的肝硬化食管靜脈曲張出血患者，應(yīng)采用硬化劑聯(lián)合奧曲肽治療，可根據(jù)具體情況分次完成，直到曲張靜脈被消除；奧曲肽采用靜脈滴注，50μg/h，維持 3～5 天。

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