代雪楓 馬 勇 年 磊

國(guó)內(nèi)外《慢性乙型肝炎防治指南》均提出抗病毒治療是抑制HBV 復(fù)制、減輕肝組織炎癥及纖維化的根本措施，只要有適應(yīng)證，就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[1～3]?？共《具m應(yīng)證要求丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平≥正常值上限（ULN）2 倍，但對(duì)于ALT在正常上限1～2 倍之間的CHB 患者是否應(yīng)抗病毒治療，國(guó)內(nèi)外學(xué)者尚存爭(zhēng)議。2010年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南主張根據(jù)患者年齡及肝臟活檢結(jié)果來(lái)決定：即如患者年齡大于40歲或炎癥壞死≥G2纖維化≥S2也應(yīng)考慮抗病毒治療[4]。本研究選取了216 例ALT 輕度增高的CHB 患者，對(duì)他們的肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果及臨床資料進(jìn)行了分析，期望為臨床治療提供一些病理學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料 選取2006年1月至2011年7月間住院的ALT 輕度升高的CHB 患者216 例，男性155 例，女性61 例，平均年齡為31.87±10.52歲。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)為：肝臟活檢術(shù)前查ALT 在1×ULN～2×ULN（本院 ALT 正常值為 1～40U/L）之間，未曾使用過(guò)護(hù)肝及抗病毒藥物，腹部B 超未提示肝硬化、脾腫大及門靜脈增寬。排除合并其他肝炎病毒感染及脂肪性、藥物性、自身免疫性肝炎。同時(shí)隨機(jī)選取同期診治的肝功能正常的慢性HBV 攜帶者（ASC）83 例（男性 51 例，女性 32 例，平均年齡29.14±8.23歲）作為對(duì)照組。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查 采用日本日立7600 型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清ALT；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)乙型肝炎病毒標(biāo)志物（鄭州安圖）。

三、肝組織活檢 在超聲定位引導(dǎo)下局部麻醉后，用肝穿刺活檢槍及其配套的16G 活檢針（德國(guó)巴德公司）進(jìn)行肝臟穿刺術(shù)，獲取肝組織長(zhǎng)度在1.5～2cm，連續(xù)穿刺2 條，標(biāo)本置10%甲醛緩沖液中固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE 染色，由本院病理科醫(yī)師讀片。肝臟炎癥活動(dòng)度分級(jí)（G0～4）和纖維化分期（S0～4）標(biāo)準(zhǔn)參照 2000年發(fā)布的《病毒性肝炎防治方案》[5]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，率的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、肝組織病理學(xué)改變 在83 例ASC 中，肝組織病理學(xué)檢查完全正常者僅3 例，其余大部分肝臟病理學(xué)改變較輕，G0+1及 S0+1分別占 68.7%和71.1%，而肝炎組則分別為44.4%和37.9%；肝炎組G3+4比例為29.6%，S3+4為33.8%，均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）；在肝炎組中炎癥分級(jí)≥G2的比例為55.6%，明顯高于對(duì)照組（31.3%），具有顯著性差異；同時(shí)肝炎組纖維化分期≥S2者占62.1%，也明顯高于對(duì)照組（28.9%，P＜0.01）。以上數(shù)據(jù)顯示：肝炎組炎癥分級(jí)≥G2及纖維化分期≥S2的比例均明顯高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。

表1 兩組人群肝組織病理學(xué)改變情況（%）的比較

二、不同年齡及ALT 水平慢性乙型肝炎患者肝臟病理學(xué)改變 在＜40歲肝炎組患者中，ALT 大于60U/L 組與ALT 小于60U/L 組間炎癥分級(jí)及纖維化分期無(wú)明顯差異，而在＞40歲肝炎組患者中ALT水平與肝組織病理學(xué)分級(jí)存在相關(guān)性，ALT 大于60U/L 者 G3+4比例（52.9%）高于 ALT 小于 60U/L 者（31.7%，P＜0.05）；同時(shí)，ALT 大于 60U/L 者纖維化分級(jí)高（S3+4）者的比例也明顯高于小于60U/L 者，分別為60.8%和39.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；＞40歲且 ALT 大于 60U/L CHB 患者中有 38 例（74.5%）炎癥分級(jí)≥G2，與 ALT 小于 60U/L 組（63%）比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALT 大于 60U/L 組有 43 例（84.3%）纖維化分級(jí)≥S2，明顯高于 ALT 小于 60U/L 組（63.4%，P＜0.05，表2）。

表2 不同年齡及ALT 水平CHB 患者肝組織病理學(xué)改變（%）的比較

討論

現(xiàn)階段各種乙型肝炎防治指南對(duì)于抗病毒治療適應(yīng)證均建議ALT≥2×ULN。但在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)部分ALT 輕度升高（1×ULN～2×ULN）的CHB 患者肝組織病變并不輕，提示這部分病人也處于免疫清除期，如不積極抗病毒治療，也會(huì)進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌。因此，單憑ALT 水平評(píng)估肝臟炎癥程度并不完全可靠[5～7]，這是因?yàn)锳LT 受年齡、性別、代謝性疾病等因素的影響較大，同時(shí)個(gè)體間也存在較大差異[8，9]。相比ALT 水平而言，肝臟病理學(xué)結(jié)果具有更好的判斷作用[10]。2010年我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南建議：對(duì)于ALT＜2×ULN 者，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，也需要進(jìn)行正規(guī)的抗病毒治療。因此，我們收集了216 例ALT 輕度升高的CHB 患者和83 例ASC，分析了他們的臨床資料和病理學(xué)結(jié)果。研究顯示肝炎組患者與攜帶者比較，炎癥及纖維化分級(jí)均較高，具有顯著性差異，肝炎組中有55.69%炎癥分級(jí)≥G2，62.1%纖維化分期≥S2。本組資料中至少60%以上ALT 輕度增高的慢性乙型肝炎患者需要進(jìn)行正規(guī)的抗病毒治療。

對(duì)于ALT 輕度升高的CHB 患者，我們根據(jù)患者年齡再分為小于40歲組及大于40歲組，因?yàn)閲?guó)內(nèi)慢性HBV 感染多數(shù)為圍產(chǎn)期母嬰垂直傳播感染，成年后感染者的慢性化比例較低[11]，年齡可大致作為感染時(shí)間的一個(gè)衡量標(biāo)準(zhǔn)，即年齡大的病人，感染時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)[12，13]。結(jié)果顯示，＞40歲者病變重者（G3+4 或 S3+4）明顯高于 ＜40歲組（P＜0.01），同時(shí)炎癥壞死≥G2和纖維化≥S2比例分別為69.5%及75.0%，均明顯高于＜40歲組，顯示肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期隨年齡增加即感染時(shí)間延長(zhǎng)也有升高趨勢(shì)。本研究結(jié)果也提示大于40歲的患者中至少有2/3 是需要抗病毒治療。在此基礎(chǔ)上，我們?cè)俑鶕?jù)ALT 水平來(lái)分析患者肝組織的病變程度。我們發(fā)現(xiàn)＜40歲組ALT 水平與病變程度無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，但在 ＞40歲組中，ALT 在 60～80U/L 之間者S3+4 比例高，S1比例低，與 ALT 在 40～60U/L 組間存在顯著性差異。在炎癥分級(jí)的比較中，ALT 在60～80U/L 組 G3+4 比例高于 ALT 在 4060U/L 組，也存在顯著性差異。其中炎癥壞死≥G2者占74.5%，纖維化≥S2者占84.3%，提示年齡大于40歲且ALT 在60～80U/L 的患者中，至少有4/5 以上肝內(nèi)炎癥壞死或纖維化分期是大于或等于2 的，即他們也需要抗病毒治療。

ALT 是肝細(xì)胞膜損傷或細(xì)胞溶解壞死時(shí)釋放入血的一種肝細(xì)胞酶，是目前反映肝臟炎癥活動(dòng)的最主要指標(biāo)，隨著炎癥程度加重ALT 有升高的趨勢(shì)[14]。但因?yàn)锳LT 受多種因素影響，個(gè)體差異也較大，單憑ALT 水平來(lái)反映肝臟的炎癥程度并不完全可靠，對(duì)纖維化程度的判斷意義就更小了。本研究顯示，對(duì)于ALT 輕度升高的CHB 患者，如年齡大于40歲，有2/3 以上的病人有抗病毒指征，如同時(shí)ALT 大于60U/L，則大部分病人（4/5）是需要正規(guī)抗病毒治療的。因此，綜合年齡及ALT 水平來(lái)判斷病變程度及抗病毒指征可能更為可靠。但是對(duì)于年齡小于 40歲的 ALT 輕度升高的 CHB 患者，ALT 水平與病變程度似乎無(wú)明顯的關(guān)聯(lián)，這部分病人可能仍需要進(jìn)行肝臟活檢來(lái)判斷病情。

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