楊巧賓，晉繼增，蒲俊勇，李勤耕（重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016）

奈帕芬胺（Nepafenac，A）是由美國(guó)Alcon公司研發(fā)，2005年8月美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療與白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)的疼痛和炎癥的一種新型眼用非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥（NSAIDs）相比，具有滲透力強(qiáng)、靶向作用強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)[1]。

A的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道主要有2種:（1）N-氯代丁二酰亞胺（NCS）與2-（甲硫基）乙酰胺（D）反應(yīng)后再與2-氨基二苯甲酮（E）縮合重排，得到中間體2-氨基-3-苯甲?；?α-（甲硫基）苯乙酰胺（F），再經(jīng)脫硫得A[2]。（2）E與次氯酸叔丁酯反應(yīng)后與D縮合重排，得到F，再經(jīng)脫硫得A[3]。筆者重復(fù)方法（1）中制備中間體F時(shí)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系雜質(zhì)較多，純化困難，且達(dá)不到文獻(xiàn)報(bào)道[2]的收率（86.4%）；而方法（2）中間體F的制備所需溫度為－70℃，能源消耗大，還需用到極易發(fā)生分解的次氯酸叔丁酯，且該方法收率較低（43%），不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)[2～5]，改變路線（1）中的投料順序，先將E與NCS氯代，再與D縮合重排，經(jīng)脫硫即可得A。制備中間體F時(shí)反應(yīng)溫度控制在－15℃，條件溫和、操作簡(jiǎn)便、雜質(zhì)少，收率可達(dá)80%以上，只需簡(jiǎn)單處理則A的純度可達(dá)99.5%以上（高效液相色譜（HPLC）歸一化法）。本工藝總收率可達(dá)48.6%（各步反應(yīng)收率之乘積:86%×78.2%×88%×82.2%），適合大規(guī)模生產(chǎn)，筆者在此將該合成方法介紹如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JT302 N型電子天平（上海精天電子儀器有限公司）；YRT-3型熔點(diǎn)儀（南京旭析儀器有限公司）；KF-8 A卡爾費(fèi)休水分儀（上海佳實(shí)電子科技有限公司）；1200 HPLC儀（美國(guó)安捷倫公司）；Avance 400核磁共振儀（瑞士Bruker公司）。

1.2 試藥

金屬鈉（批號(hào):20110409，純度:99.7%）、巰基乙酸甲酯（B，批號(hào):20110406，純度:96%）、2-氨基二苯甲酮（E，批號(hào):20110512，純度:98%）、NCS（批號(hào):20110311，純度:98%）、雷尼鎳催化劑均由上海晶純實(shí)業(yè)有限公司提供；硫酸二甲酯（成都西亞試劑有限公司，批號(hào):20110315，純度:99.5%）；氨水、三乙胺（Et3N）、甲醇、二氯甲烷、無(wú)水硫酸鈉、異丙醚、四氫呋喃、異丙醇等均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成路線

奈帕芬胺的合成路線如圖1所示。

圖1 奈帕芬胺合成路線Fig 1 Synthetic route of nepafenac

2.2 合成方法

2.2.1 甲硫基乙酸甲酯（C）的合成。取金屬鈉（8.2g，0.356 mol）分批加至冰浴的甲醇（260mL）中，降溫至－10℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加巰基乙酸甲酯（B，31.9mL，0.356 mol），加畢攪拌10min，緩慢滴加硫酸二甲酯（（CH3）2SO4，33.7mL，0.356 mol），加畢升至室溫反應(yīng)4h。減壓濃縮至干，剩余物中加入水（100mL）、二氯甲烷（200mL），攪拌10min，水洗二氯甲烷層至中性，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色液體C（36.7 g，收率:86%，文獻(xiàn)[6]收率:78.4%）直接用于下步反應(yīng)。

2.2.2 2-（甲硫基）乙酰胺（D）的合成。取C（36.7 g，0.306 mol）置于圓底燒瓶中，冰浴滴加氨水（84.9 g，94.3mL），加畢升至室溫?cái)嚢?h，降溫至0～5℃，攪拌2h，過(guò)濾，濾餅用異丙醇（20mL）潤(rùn)洗，干燥得白色固體粉末（25.1 g，收率:78.2%，熔點(diǎn)（mp）:99～102℃ ；文獻(xiàn)[2]收率:76.2%，mp:99～102℃，純度:98.2%（HPLC歸一化法））。

2.2.3 2-氨基-3-苯甲?；?α-（甲硫基）苯乙酰胺（F）的合成。取E（28.7 g，0.146 mol）加入氫化鈣（CaH）干燥過(guò)的二氯甲烷400mL，攪拌溶解后降溫至－15℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下將NCS（19.5 g，0.146 mol）溶于200mL二氯甲烷緩慢滴加至反應(yīng)液中，加畢攪拌0.5 h，將D（15.3 g，0.146 mol）溶于200mL二氯甲烷并緩慢滴加至反應(yīng)液，－15℃保持3 h后緩慢升溫至0～8℃。立即過(guò)濾反應(yīng)液，將得到的濾餅倒至二氯甲烷（500mL）中，冰浴滴加三乙胺（20mL）至二氯甲烷中，攪拌15min，水洗二氯甲烷層至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體粉末。加入異丙醚（500mL），攪拌回流1 h，降至室溫，過(guò)濾，干燥得黃色固體（38.5 g，收率:88%，mp:153～154.5℃；文獻(xiàn)[3]收率:43%，mp:153～155℃，純度:99.5%（HPLC歸一化法））。

2.2.4 奈帕芬胺（A）的合成。取F（15 g，0.05 mol），加入四氫呋喃（300mL）攪拌溶清，稱(chēng)取雷尼鎳（60 g）以水洗3次、四氫呋喃洗3次后快速加至反應(yīng)液中，攪拌15min，過(guò)濾。濾餅用四氫呋喃（100mL）潤(rùn)洗，濾液減壓濃縮，得黃色固體（13 g），用異丙醇重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶A（10.4 g，收率:82.2%，mp:178.5～180℃；文獻(xiàn)[3]收率:73%，mp:178～180℃，純度:99.7%（HPLC歸一化法））。

2.3 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分析

對(duì)A進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，得到以下數(shù)據(jù):mp:178.5～180℃，1H-NMR（400MHz，CDCl3）:δ 7.52～7.56（m，5 H），7.07（s，2 H），7.30～7.31（d，1 H），7.20～7.22（d，1 H），6.53～6.57（t，1 H），3.41（s，2 H），3.33（s，2 H）。結(jié)果與文獻(xiàn)[3]一致，由此可知所得產(chǎn)物為奈帕芬胺。

2.4 反應(yīng)條件的篩選

本文主要考察了制備關(guān)鍵中間體F的反應(yīng)條件。

2.4.1 反應(yīng)溫度的影響。文獻(xiàn)[3]報(bào)道反應(yīng)溫度在－70℃，此溫度下工業(yè)生產(chǎn)所需能源消耗大、成本高、收率低；升高反應(yīng)溫度至－40℃，采用NCS來(lái)作氯代原料，然而此方法的投料順序產(chǎn)生雜質(zhì)多，難以純化。在本試驗(yàn)中，操作條件同“2.2.3”項(xiàng)下方法所述，筆者考察了－65℃、－45℃、－15℃、0℃不同反應(yīng)溫度下，反應(yīng)時(shí)間2～5 h時(shí)的收率，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Tab 1 Effect of reaction temperature and reaction time on yield

由表1可見(jiàn)，反應(yīng)溫度在－15℃時(shí)為宜。低于－15℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間需要延長(zhǎng)；高于－15℃時(shí)，收率降低，并且副產(chǎn)物增多；在－15℃反應(yīng)溫度下反應(yīng)3 h就可以達(dá)到令人滿(mǎn)意的收率，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至5 h，收率有所下降。故最終選擇－15℃反應(yīng)3 h為合適的反應(yīng)條件。

2.4.2 二氯甲烷中的水分對(duì)反應(yīng)的影響。在制備中間體F時(shí)，筆者發(fā)現(xiàn)溶劑中的水分對(duì)產(chǎn)物的純度和收率有很大的影響，由此考察了二氯甲烷的水分對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 二氯甲烷中的水分對(duì)收率的影響Tab 2 Effect of the moisture content of methylene chloride on yield

由表2可見(jiàn)，二氯甲烷中的水分應(yīng)該嚴(yán)格控制在0.15%以下，由于工業(yè)生產(chǎn)中工業(yè)級(jí)二氯甲烷水分一般高于0.3%，本試驗(yàn)雖然用的是分析純二氯甲烷，但是經(jīng)檢測(cè)其水分均高于0.3%。因此在制備中間體F時(shí)對(duì)二氯甲烷水分用卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀先進(jìn)行水分檢測(cè)。一般實(shí)驗(yàn)室中，二氯甲烷的水分可用CaH或者五氧化二磷回流干燥蒸餾方法去除；生產(chǎn)中可以用分子篩干燥去除。

3 討論

在制備中間體F時(shí)，二氯甲烷對(duì)D和NCS的溶解度較差，筆者曾嘗試用四氫呋喃代替二氯甲烷作溶劑，但由于四氫呋喃易吸潮，結(jié)果并未提高產(chǎn)率，因此只能通過(guò)增加二氯甲烷的用量來(lái)提高對(duì)反應(yīng)底物的溶解度。

制備中間體F時(shí)，－15℃可以用冰鹽浴來(lái)控制反應(yīng)溫度；在控制二氯甲烷中的水分時(shí)，筆者嘗試用氯化鈣來(lái)干燥去除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干燥1 d后，水分低于0.15%，可達(dá)到反應(yīng)要求，因此工業(yè)生產(chǎn)時(shí)可用氯化鈣來(lái)干燥二氯甲烷。

本文解決了奈帕芬胺生產(chǎn)時(shí)所需苛刻條件，降低了工業(yè)生產(chǎn)成本，為奈帕芬胺滴眼液的制備提供了高純度的原料。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，本方法所得收率與文獻(xiàn)比較更高，并且反應(yīng)條件溫和，達(dá)到了良好的效果，是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)奈帕芬胺的合成路線。

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