侯彥麗，楊拴盈，李 維，明宗娟，戎彪學，張學德，劉曉麗

（西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸科, 西安 710004）

近年來，肺癌已居全球首位，全球范圍內(nèi)肺癌仍是癌癥中導致死亡的最主要原因之一[1]，2009年我國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示，肺癌導致的死亡高居所有癌癥死亡的首位（30.83/10萬）。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）早期通常無癥狀，70%～80%患者在確診時已屬晚期。含鉑類的化療藥物是目前晚期 NSCLC的標準一線化療方案，但總有效率僅為30%～40%，中位生存期僅為8～11個月[2]。近年來隨著對基因和信號轉(zhuǎn)導研究的進展，分子靶向治療為腫瘤的治療提供了新的思路。

靶向表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）的治療，是近年來出現(xiàn)的確有療效的抗腫瘤治療。EGFR是erbB受體酪氨酸激酶家族成員之一。該家族包括EGFR（erbBl/HERl）、erbB2（HER2/neu）、erbB3（HER3）和 erbB4（HER4）。EGFR是細胞信號轉(zhuǎn)導的必要條件。EGFR被激活后，通過其下游信號轉(zhuǎn)導通路，影響細胞的分化、增殖、游動、侵入、黏附、細胞修復和血管再生等過程。EGFR酪氨酸激酶抑制劑——吉非替尼是一種能口服的小分子苯胺喹唑啉類化合物。該藥能進入細胞內(nèi)，與ATP競爭EGFR的特定結(jié)合位點，從而抑制酪氨酸激酶的活性。研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼通過多種機制發(fā)揮抗腫瘤的作用：誘導細胞周期阻滯在G0期；增加凋亡和抑制細胞增殖；抗血管生成和抗轉(zhuǎn)移；逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性；增強細胞毒性藥物的效應。

國外有研究認為[3,4]，EGFR突變可以預測吉非替尼治療 NSCLC患者的療效。研究都是受腫瘤靶向藥物Imatinib和Trastuzumab研究結(jié)果的啟發(fā)，即c-kit突變可以預測Imatinib對胃腸間質(zhì)瘤的療效；HER2/neu基因的擴增可以有效預測Trastuzumab治療乳腺癌的療效。他們通過對肺癌組織和正常組織的EGFR基因的測序，以及對腫瘤細胞系基因突變的生化效應的評價，認為EGFR突變與吉非替尼的敏感性相關(guān)。

本文將根據(jù)國內(nèi)外有關(guān)吉非替尼治療EGFR基因突變的晚期 NSCLC患者的研究報道，對其作用于 EGFR基因突變的晚期NSCLC患者的療效進行系統(tǒng)評價。

1 對象與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 （1）年齡＞18 歲；（2）ECOG 0～3分；（3）預計生存期＞3個月；（4）經(jīng)腫瘤細胞病理診斷為ⅢB期～Ⅳ期；（5）有腫瘤標本可進行EGFR基因檢測；（6）患者自愿接受吉非替尼治療，并根據(jù)其意愿決定繼續(xù)或者終止治療；（7）以往接受化療的方案不限。

1.1.3 干預措施 服用吉非替尼，每日1次，每次250 mg。

1.1.4 結(jié)局指標 完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、病情穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進展（progress of disease,PD）、總有效率（overall response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）。

1.1.5 判效標準 ORR＝（CR+PR）/總例數(shù)，DCR＝（CR+PR+SD）/總例數(shù)，進展率＝PD/總例數(shù)。

1.2 檢索策略

計算機檢索維普數(shù)據(jù)庫（2000—2011.06）、萬方數(shù)據(jù)庫（2000—2011.06）、CNKI（2000—2011.06）、OVID（2000—2011.06）、Karger Online Jounals（2000—2011.06）。檢索詞包括：非小細胞肺癌、吉非替尼、易瑞沙、表皮生長因子受體、基因突變、non-small cell lung cancer、NSCLC、gefitinib、iressa、EGFR mutation等。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

由兩位研究者按照設(shè)計好的資料提取表，獨立提取資料并交叉核對，保證數(shù)據(jù)的準確性。文獻的質(zhì)量分級主要參照循證醫(yī)學指南中的“證據(jù)分級水平及依據(jù)”，分為5個等級。A級：設(shè)計良好的隨機對照試驗；B級：設(shè)計較好的隊列或病例對照研究；C級：病例報告或有缺點的臨床試驗；D 級：個人的臨床試驗；E級：沒有足夠的證據(jù)以形成一種意見。

1.4 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計學分析采用RevMan 5.1版統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料選擇優(yōu)勢比（RR）作為效應尺度指標，計算95%可信區(qū)間（CI）。RR＞1表示試驗組的效應量大于對照組，RR＜1時表示試驗組效應量小于對照組。假設(shè)檢驗采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。當納入研究統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＞0.05，I2＜50%，認為各項研究同質(zhì)，采用固定效應模型，當納入研究統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.05，I2＞50%，認為各項研究異質(zhì)，采用隨機效應模型。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果和納入研究的一般特征

檢索結(jié)果及納入研究的一般特征見表1。

2.2 吉非替尼治療晚期NSCLC患者的有效率

2.2.1 納入研究情況（表 2） 納入研究均為前瞻性研究，共860人，9項研究，其中8項研究來自于亞洲，1項研究來自于歐洲，男性 380人，女性480人；提供吸煙史的7項研究共818人，其中吸煙者273人，非吸煙者545人；提供明確病例組織學類型8項研究共830人，其中臨床確診為腺癌者689人，其他細胞類型者141人。

2.2.2 meta分析結(jié)果 共納入9項研究860人，其突變組397人，非突變組463人，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2＝21%，自由度為8，P＝0.26，認為各項研究同質(zhì)，采用固定效應模型。結(jié)果RR＝4.42，95% CI（3.49～5.60）?？傮w效應檢驗，Z＝12.29，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。認為吉非替尼治療晚期 NSCLC患者突變組的總有效率明顯優(yōu)于非突變組（圖1）。

表1 納入研究的一般特征Table 1 General characteristics of included studies

表2 吉非替尼治療晚期NSCLC患者疾病有效率數(shù)據(jù)統(tǒng)計Table 2 Efficiency of gefitinib for patients with advanced NSCLC disease

圖1 突變組與非突變組疾病有效率的meta分析Figure 1 Meta-analysis for efficiency of mutation group and non-mutation group

2.2.3 敏感性分析 對隨機效應模型與固定效應模型之間進行敏感度分析；全部入選文獻與單純的病例對照研究之間進行敏感度分析，結(jié)果見表3。

隨機效應模型與固定效應模型之間進行敏感度分析，未發(fā)現(xiàn)明顯差異?？傮w來講，剔除某一單一研究，對最終結(jié)果影響不大。

2.2.4 發(fā)表性偏倚的識別 如圖2所示，所有資料對應的點位于95% CI內(nèi)，但漏斗圖對稱性差，表明可能存在發(fā)表性偏倚，分析原因：（1）樣本量??；（2）基于已經(jīng)公開發(fā)表的研究結(jié)果，有統(tǒng)計學意義的占多數(shù)，從而夸大效應量而導致發(fā)生偏倚。

2.3 吉非替尼治療晚期NSCLC患者疾病控制率

2.3.1 納入研究情況（表 4） 納入研究均為前瞻性研究，共833人，7項研究，其中6項研究來自于亞洲，1項研究來自于歐洲，男性 365人，女性468人；其中病理細胞類型為腺癌者 698人，其他細胞類型者35人；提供吸煙史的6項研究共821人，其中吸煙者272人，非吸煙者549人。

2.3.2 Meta分析結(jié)果 共納入7項研究833人，其突變組397人，非突變組436人，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2＝92%，自由度為 6，P＜0.00001，認為各項研究異質(zhì)，采用隨機效應模型。結(jié)果RR＝1.79，95% CI（1.23～2.61）?？傮w效應檢驗，Z＝3.04，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。認為吉非替尼治療晚期NSCLC患者突變組的疾病控制率明顯優(yōu)于非突變組（圖3）。

2.3.3 敏感性分析 對隨機效應模型與固定效應模型之間進行敏感度分析；全部入選文獻與單純的病例對照研究之間進行敏感度分析，結(jié)果見表5。

隨機效應模型與固定效應模型之間進行敏感度分析，未發(fā)現(xiàn)明顯差異?？傮w來講，剔除某一單一研究，對最終結(jié)果影響不大。

2.3.4 發(fā)表性偏倚的識別 如圖4所示，漏斗圖基本對稱，所有資料對應的點位于95% CI內(nèi)，表明發(fā)表性偏倚得到了控制。

2.4 吉非替尼治療晚期NSCLC患者疾病進展率

2.4.1 納入研究情況（表 6） 納入的 7項研究均為前瞻性研究，來自于亞洲者 6項，其中男性 365人，女性 468人；其中病理細胞類型為腺癌者 698人，其他細胞類型者35人；提供吸煙史的6項研究共821人，其中吸煙者272人，非吸煙者549人。

2.4.2 Meta分析結(jié)果 共納入7項研究833人，其突變組397人，非突變組436人，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2＝0%，自由度為6，P＝0.81，認為各項研究同質(zhì)，采用固定效應模型。結(jié)果RR＝0.24，95% CI（0.18～0.32）。總體效應檢驗，Z＝10，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。認為吉非替尼治療晚期 NSCLC患者突變組的疾病進展率明顯低于非突變組（圖5）。

2.4.3 敏感性分析 對隨機效應模型與固定效應模型之間進行敏感度分析；全部入選文獻與單純的病例對照研究之間進行敏感度分析，結(jié)果見表7。

隨機效應模型與固定效應模型之間進行敏感度分析，未發(fā)現(xiàn)明顯差異。總體來講，剔除某一單一研究，對最終結(jié)果影響不大。

2.4.4 發(fā)表性偏倚的識別 如圖6所示，漏斗圖基本對稱，所有資料對應的點位于95% CI內(nèi)，表明發(fā)表性偏倚得到了控制。

3 討 論

本文章采用meta分析的方法，對國內(nèi)外吉非替尼用于治療 EGFR基因突變的晚期 NSCLC患者研究的有效性進行了定量分析。結(jié)果顯示,吉非替尼治療晚期NSCLC患者，EGFR基因突變者相比較于非突變者而言，疾病總有效率明顯增加（RR＝4.42，95%CI：3.49～5.60），疾病控制率明顯增加（RR＝1.79，95% CI：1.23～2.61），疾病進展率明顯降低（RR＝0.24，95% CI：0.18～0.32）。

表3 突變組與非突變組疾病有效率的敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis for efficiency of mutation group and non-mutation group

圖2 突變組與非突變組疾病有效率納入研究的漏斗圖Figure 2 Funnel plot of disease efficiency of mutation group and non-mutation group

表4 吉非替尼治療晚期NSCLC患者疾病控制率數(shù)據(jù)統(tǒng)計Table 4 Disease control rate of gefitinib for patients with advanced NSCLC

圖3 突變組與非突變組疾病控制率的meta分析Figure 3 Meta-analysis for control rate of mutation group and non-mutation group

表5 突變組與非突變組疾病控制率的敏感性分析Table 5 Sensitivity analysis for control rate of mutation group and non-mutation group

圖4 突變組與非突變組疾病控制率納入研究的漏斗圖Figure 4 Funnel plot of disease control rate of mutation group and non-mutation group

表6 吉非替尼治療晚期NSCLC患者疾病進展率數(shù)據(jù)統(tǒng)計Table 6 Disease progress rate of gefitinib for patients with advanced NSCLC

圖5 突變組與非突變組疾病進展率的meta分析Figure 5 Meta-analysis for progress rate of mutation group and non-mutation group

表7 突變組與非突變組疾病進展率的敏感性分析Table 7 Sensitivity analysis for progress rate of mutation group and non-mutation group

圖6 突變組與非突變組疾病進展率納入研究的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of disease progress rate of mutation group and non-mutation group

納入的10個研究，由于受EGFR基因突變的分組條件的限制，屬于非隨機對照試驗，故受控條件差。非英語國家具有陽性結(jié)果的研究更容易發(fā)表在在世界上主要的醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中，檢索的文章存在文獻庫偏倚及英語偏倚。已經(jīng)有部分臨床研究顯示，吉非替尼對亞洲人、非吸煙者、女性和腺癌有較好的療效，由于納入文章的局限性，研究人群大都是亞洲人，對結(jié)果存在影響。除此之外，納入研究的樣本量較小，對結(jié)果也產(chǎn)生了影響。

綜上所述，與非EGFR基因突變相比較而言，吉非替尼在治療 EGFR基因突變的晚期NSCLC患者方面具有較好的優(yōu)勢，可作為其化療的常規(guī)藥物，但由于納入研究的局限性，尚需要高質(zhì)量試驗進一步驗證其長期的療效和安全性。

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