張久之，萬獻(xiàn)堯

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科重癥醫(yī)學(xué)研究所，遼寧大連116011)

急性呼吸窘迫綜合征的新定義、新療法

張久之，萬獻(xiàn)堯

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科重癥醫(yī)學(xué)研究所，遼寧大連116011)

1967年Ashbaugh等首次提出了急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)這一病名，1994年歐美聯(lián)席會(huì)議(AECC)統(tǒng)一了ARDS的定義，但該定義的可靠性和有效性一直備受爭議。2011年，在德國柏林組建了一個(gè)專家小組來擬定ARDS新定義(柏林定義)，進(jìn)一步完善其可行性、可靠性及有效性。新定義基于氧合情況把ARDS分為輕度(200＜氧合指數(shù)≤300)、中度(100＜氧合指數(shù)≤200)、重度(氧合指數(shù)≤100)三級(jí)。該定義經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)一步驗(yàn)證，輕、中、重度三個(gè)級(jí)別病死率逐漸增加，生存患者的機(jī)械通氣時(shí)間相應(yīng)的延長。該定義可更好地預(yù)測ARDS病死率。另一方面，許多學(xué)者對(duì)治療ARDS的新方法進(jìn)行了嘗試，包括高頻振蕩通氣、神經(jīng)輔助通氣、體外膜氧合、以及β2-受體激動(dòng)劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑的應(yīng)用等。有些方法取得了可喜的成果，但也有的尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

急性呼吸窘迫綜合征;柏林定義;HFOV;NAVA;ECMO;神經(jīng)肌肉阻滯劑

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域嚴(yán)重威脅患者生命的常見病之一，其發(fā)病率和病死率報(bào)道不一。據(jù)研究結(jié)果顯示，ARDS的年發(fā)病率3/10萬人～65/10萬人不等，病死率為10%～90%。造成ARDS發(fā)病率和病死率方面巨大差異的重要原因就是ARDS定義不準(zhǔn)確和治療方法的不一致。因此，2011年歐洲急危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)組織專家進(jìn)一步修訂ARDS的定義，并于近期頒布;另外，近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)ARDS的治療也進(jìn)行了許多新的嘗試和探索，取得一定的進(jìn)展。

1 ARDS的新標(biāo)準(zhǔn)(柏林定義)

1967年Ashbaugh等首次報(bào)告了12例表現(xiàn)為“嚴(yán)重的低氧、呼吸窘迫、單純氧療難以糾正的紫紺、肺順應(yīng)性下降、X線顯示彌漫性肺泡浸潤影”患者，并提出急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome)的概念。1994年歐美聯(lián)席會(huì)議(AECC)明確了ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)［1］，并一直延用至今。但該診斷標(biāo)準(zhǔn)一直備受爭議，因?yàn)檠鹾现笖?shù)并非隨著吸入氧濃度增加而呈線性增加，且受到呼吸機(jī)設(shè)置尤其是呼氣末正壓(PEEP)的影響;雙肺浸潤影程度受到醫(yī)師主觀判斷影響;由于氣道壓力傳導(dǎo)和液體復(fù)蘇的影響，ARDS患者的肺動(dòng)脈楔壓也可能升高。近年來臨床研究顯示，1994年AECC的ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為84%，而特異性僅為51%。因此，在美國胸科學(xué)會(huì)及重癥醫(yī)學(xué)會(huì)支持下，歐洲急危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)于2011年在德國柏林組建了一個(gè)專家小組來擬定ARDS新定義，希望在1994年AECC所提出的ARDS定義的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善。依據(jù)專家小組的共識(shí)意見，于2011年10月在第23屆歐洲重癥醫(yī)學(xué)年會(huì)上提出ARDS診斷柏林定義，定義草案經(jīng)過4個(gè)多中心和3個(gè)單中心臨床研究數(shù)據(jù)共計(jì)4457例患者的Meta分析結(jié)論進(jìn)一步驗(yàn)證，其中影像學(xué)嚴(yán)重程度、呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性、經(jīng)校正的每分鐘通氣量和嚴(yán)重ARDS時(shí)PEEP水平(≥10 cmH2O)4項(xiàng)輔助參數(shù)因不能提高該定義對(duì)病死率的預(yù)測價(jià)值而將其剔除，從而簡化了定義。修訂后的ARDS柏林定義于2012年5月21日在線發(fā)表在《JAMA》上(表2)［2］。

表1 急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Recommended criteria for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome

表2 急性呼吸窘迫綜合征柏林定義Tab 2 The Berline Definition of acute respiratory distress syndrome

新定義不再保留急性肺損傷(ALI)這一概念。因?yàn)锳RDS是一個(gè)動(dòng)態(tài)病情演變過程，ALI本身是指所有ARDS患者初期輕度低氧血癥階段，是病情的一個(gè)階段，利于早期診斷和治療，但臨床醫(yī)生容易誤認(rèn)為ALI僅是ARDS的亞型，即低氧血癥不嚴(yán)重的患者，因此新定義不再保留ALI這一概念。新定義依據(jù)氧合情況，將ARDS分為輕度、中度和重度，提示缺氧越嚴(yán)重，病情越嚴(yán)重，病死率就越高，幸存者接受機(jī)械通氣的時(shí)間也越長。依據(jù)研究也證實(shí)，輕度、中度和重度ARDS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為27%、32%和45%，存活者接受機(jī)械通氣的中位時(shí)間分別為5 d、7 d和9 d。

ARDS柏林定義最終剔除了草案中納入的4項(xiàng)輔助參數(shù)，但這些參數(shù)對(duì)于臨床醫(yī)生評(píng)估和理解ARDS仍然具有十分重要的意義，只是因?yàn)樵黾舆@些參數(shù)會(huì)使定義變得很復(fù)雜而且也不能提高定義的預(yù)測價(jià)值，因此才沒有納入到最終的ARDS的定義中。ARDS柏林定義和AECC定義本身并不是一個(gè)預(yù)后模型，只是采用了病死率這一終點(diǎn)來完善柏林定義?；貧w模型分析顯示，根據(jù)ROC曲線下面積(AUROC)的計(jì)算結(jié)果，柏林定義對(duì)病死率的預(yù)測效度高于AECC定義。柏林定義的AUROC為0.577，而AECC定義為0.536，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的Meta分析顯示，22%的患者符合柏林定義的輕度ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，50%和28%分別符合中度和重度ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病情越輕，無需使用呼吸機(jī)的中位時(shí)間就越長，輕度、中度和重度ARDS患者分別為20 d、16 d和1 d?；€時(shí)間依照柏林定義被歸為輕度ARDS的患者中，7 d內(nèi)約29%病例進(jìn)展為中度ARDS，4%病例進(jìn)展為重度ARDS?；€時(shí)間被歸為中度ARDS的患者中，7 d內(nèi)約13%病例進(jìn)展為重度ARDS。

ARDS柏林定義是專家共識(shí)意見與循證評(píng)價(jià)相結(jié)合的結(jié)晶，它可能成為一種模式，便于將來制定出更加準(zhǔn)確的基于證據(jù)的危重癥定義，而過去的ARDS定義只是單純依靠專家共識(shí)來制定的。正是因?yàn)殚_展了循證評(píng)價(jià)才剔除了最初提出的4項(xiàng)輔助參數(shù)，否則將是一個(gè)實(shí)際上沒有必要的復(fù)雜的ARDS定義。

ARDS柏林定義增加了PEEP≥5 cmH2O等參數(shù)，更具可操作性和統(tǒng)一性，提高相關(guān)研究的可推廣性，也更加便于開展ARDS的臨床試驗(yàn)。就臨床實(shí)踐而言，現(xiàn)在還不能確定是否會(huì)給臨床帶來多大變化，其臨床有效性和準(zhǔn)確性，即信度和效度也有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 ARDS的新療法

ARDS的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括危險(xiǎn)因素的早期識(shí)別和去除、原發(fā)病的控制、限制性液體治療、保護(hù)性肺通氣策略(小潮氣量、合適的PEEP等)、避免進(jìn)一步的肺損傷和感染以及器官功能支持等，均得到了廣泛的認(rèn)可和推廣。隨著國內(nèi)外廣大學(xué)者對(duì)ARDS基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，許多新的治療措施亦得到進(jìn)一步的探討和驗(yàn)證，包括高頻振蕩通氣(high -frequency oscillatory ventilation，HFOV)、神經(jīng)輔助通氣(neutrally adjusted ventilator assist，NAVA)等機(jī)械通氣策略，體外膜氧合(ECMO)等體外氧合技術(shù)，β2-受體激動(dòng)劑的霧化吸入、神經(jīng)肌肉阻滯劑的應(yīng)用等藥物治療措施等。有些方法或措施取得了可喜的成果和值得推廣的結(jié)論，也有的尚未得到確切療效的有力證據(jù)。

2.1 HFOV

HFOV是一種高通氣頻率、低潮氣量的通氣方式，其機(jī)制是使用高平均氣道壓，使肺泡復(fù)張并改善氧合，通氣是靠一個(gè)震蕩活塞在平均氣道壓上下建立高頻率壓力循環(huán)，產(chǎn)生小潮氣量。通過理想的肺泡恢復(fù)和通氣/血流比值，改善氣體交換，保護(hù)肺表面張力，維持足夠的肺容量，促進(jìn)損傷區(qū)肺組織功能的恢復(fù)，有效降低患者可需氧濃度，減少氧中毒，改善氧代謝。

19世紀(jì)70年代，Lunkenheimer等［3］利用狗制作的動(dòng)物模型研究HFOV獲得成功，20年前廣泛應(yīng)用于新生兒的呼吸治療，患兒可獲得足夠的氧供和二氧化碳清除率，使之成為一種可行的治療新生兒ARDS的新選擇。只是近幾年才開始對(duì)成人ARDS患者應(yīng)用HFOV進(jìn)行研究。1997年Fort等［4］首次報(bào)道了HFOV成功應(yīng)用于成人嚴(yán)重ARDS的治療，后來的病例研究進(jìn)一步證實(shí)了HFOV可改善ARDS患者的氧合指數(shù)和病死率。在此基礎(chǔ)上，Derdak［5］對(duì)150例ARDS患者進(jìn)行常規(guī)機(jī)械通氣和HFOV的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30 d內(nèi)機(jī)械通氣時(shí)間差異無顯著性意義;但HFOV組氧合指數(shù)24 h內(nèi)明顯改善(P=0.008)，30 d病死率有改善趨勢(37%vs 52%，P=0.102)。繼之，2010年Sud等［6］對(duì)入選的8個(gè)RCT共419例患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示HFOV可明顯降低病死率(RR 0.77，95%CI 0.61～0.98，P=0.03)，治療失敗(頑固性低氧血癥、高碳酸血癥、低血壓或氣壓傷)導(dǎo)致停止治療的幾率下降(RR 0.67，95%CI 0.46～0.99，P=0.04);相對(duì)于常規(guī)機(jī)械通氣，HFOV組在24 h、72 h分別提高氧合指數(shù)16%和24%。但是上述研究樣本量仍較小，結(jié)論的推廣仍需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究證實(shí)。因此，Sud等已經(jīng)注冊(cè)準(zhǔn)備進(jìn)行后續(xù)的研究，樣本量統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)為1006～1200例，相信可以得到更多的經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)。

2.2 NAVA

NAVA是通過膈肌電活動(dòng)調(diào)節(jié)輔助通氣的一種新型通氣模式，其接受肺傳入神經(jīng)的反饋性調(diào)節(jié)，患者通過迷走神經(jīng)傳入反饋調(diào)節(jié)患者的呼吸形式和支持壓力，在一定程度上限制了肺泡塌陷和過度膨脹，這對(duì)肺保護(hù)非常重要;因不抑制膈肌的活動(dòng)，因此避免了呼吸機(jī)相關(guān)性膈肌功能不全的發(fā)生和機(jī)械通氣時(shí)間的延長，亦可明顯改善患者的人機(jī)同步性。

NAVA最初問世于1999年，此后相關(guān)研究逐漸增多。2009年Brander等［7］對(duì)早期ARDS兔研究顯示，NAVA允許動(dòng)物自主選擇其呼吸形式，至少與常規(guī)6 mL/kg的容量控制通氣同樣有效地降低了呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的發(fā)生率，同時(shí)緩解肺外器官過度的炎癥反應(yīng)，并保護(hù)心肺功能。但另一方面，實(shí)驗(yàn)研究又證實(shí)，NAVA時(shí)，“可復(fù)張肺區(qū)”的神經(jīng)反射會(huì)掩蓋“非可復(fù)張肺區(qū)”的神經(jīng)反射。在肺實(shí)質(zhì)大量塌陷、無效腔大量增加的情況下，NAVA可能會(huì)因?yàn)闊o效腔過大而被迫選擇損傷性大潮氣量。也就是說，嚴(yán)重肺損傷時(shí)，血?dú)獾恼{(diào)節(jié)最終優(yōu)先于肺保護(hù)性反射。因此，即使應(yīng)用NAVA，在上述情況下也需要額外的措施以促進(jìn)二氧化碳地排出。Karagiannidis等［8］聯(lián)合應(yīng)用NAVA與ECMO的研究結(jié)果顯示，聯(lián)用ECMO時(shí)，NAVA的潮氣量可低至2～5 mL/kg (理想體重)，停用ECMO時(shí)則升至8 mL/kg，氣道峰壓也相應(yīng)地由19～29 cmH2O升至21～45 cmH2O。當(dāng)ECMO的流速降低時(shí)，NAVA則會(huì)迅速做出反應(yīng)，患者立即通過調(diào)控二氧化碳分壓將pH調(diào)整到接近正常水平。當(dāng)pH達(dá)不到可接受的范圍時(shí)，NAVA保護(hù)性通氣也將無以為繼。Bein等［9］也報(bào)道在災(zāi)難醫(yī)學(xué)中，聯(lián)合應(yīng)用NAVA和ECMO成功治療重癥士兵的病例。因此，NAVA和ECMO聯(lián)合應(yīng)用為重度ARDS的治療帶來新的希望。

2.3 ECMO

ECMO是在呼吸衰竭中最常用的體外生命支持手段，實(shí)質(zhì)是體外機(jī)器代替肺，將大部分血在體外氧合，有利于糾正低氧血癥、修復(fù)病變的肺組織、改善全身組織的缺氧狀態(tài)、減少右心室負(fù)荷、降低呼吸機(jī)條件、避免呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷、減輕肺部炎癥反應(yīng)，等待肺功能的恢復(fù)，為患者病因治療提供條件和生命支持。ECMO有靜脈—?jiǎng)用}、靜脈—靜脈及混合等模式。單純呼吸衰竭患者，優(yōu)先選擇靜脈—靜脈插管。ECMO的血流量為心排量的30%～50%，氧合器濃度設(shè)為100%，氧流量和血流量基本以1∶1設(shè)定，可以提供足夠的氧供和二氧化碳的清除，改善臨床過程和預(yù)后。

1970年首次用于成人呼吸衰竭，并未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，可能與經(jīng)驗(yàn)缺乏、技術(shù)不成熟等因素有關(guān)。近年來，由于技術(shù)和設(shè)備改進(jìn)、經(jīng)驗(yàn)提高，為臨床使用創(chuàng)造了有力條件，通過應(yīng)用ECMO可有效提高重度ARDS患者的生存率。尤其是 2009年救治甲型H1N1流感病毒所致的重度ARDS時(shí)得到了驗(yàn)證。澳大利亞和新西蘭ECMO治療流感調(diào)查組［10］報(bào)道了68例甲型H1N1流感病毒引起的肺炎所致的重度ARDS患者，在應(yīng)用ECMO前氧合指數(shù)僅為56 (48～63)，PEEP水平達(dá)到18(15～20)cm H2O，急性肺損傷指數(shù)達(dá)到3.8(3.5～4.0)。采用靜脈—靜脈模式ECMO，使用周期10(7～15)d，病死率僅21%。Noah等［11］收錄 193家醫(yī)院共 1756例由于甲型H1N1導(dǎo)致的重度ARDS患者，最終納入研究共275例(ECOM組80例，非ECMO組195例)，分析研究發(fā)現(xiàn)，ECMO組住院病死率為23.7%，非ECMO組則為52.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。上述研究皆證實(shí)，ECMO已經(jīng)成為治療重度ARDS患者的重要選擇，其在改善氧合的同時(shí)，有利于肺的休息和修復(fù)，可改善臨床進(jìn)程及患者的預(yù)后。

2.4 霧化吸入β2-受體激動(dòng)劑

β2-受體激動(dòng)劑作為較古老的藥物已在臨床應(yīng)用50余年了，近10年來，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，β2-受體激動(dòng)劑能通過抑制炎癥反應(yīng)、改善肺微血管通透性、促進(jìn)肺水腫液的清除、保護(hù)和修復(fù)肺泡上皮細(xì)胞等諸多作用而阻斷ARDS的進(jìn)程，促進(jìn)肺損傷后的防御與修復(fù)，為臨床治療提供了新的藥物選擇，但是臨床研究結(jié)果卻并不十分理想。

美國ARDS臨床試驗(yàn)網(wǎng)組織了霧化吸入β2-受體激動(dòng)劑治療ALI/ARDS的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)［12］，研究ALI/ARDS患者霧化吸入沙丁胺醇是否可以增加自主呼吸時(shí)間、降低住院病死率，預(yù)計(jì)樣本量為1000例，機(jī)械通氣的ALI/ARDS患者每4 h霧化吸入β2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇(5 mg/次)或安慰劑，療程為10 d。但在入組282例患者后，獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全委員會(huì)組織4次中期分析，由于沙丁胺醇吸入組28 d內(nèi)的自主呼吸時(shí)間超過了預(yù)期的無效臨界值，即并無獲益;同時(shí)住院病死率有增加趨勢，調(diào)整后的60 d住院病死率的95%CI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，于是試驗(yàn)提前被終止。

該研究提示β2-受體激動(dòng)劑并不能降低ALI/ ARDS住院病死率或者28 d病死率。由于該研究68%的患者為ARDS，因而試驗(yàn)失敗的重要原因推測可能是患者大量損傷的肺泡上皮細(xì)胞使得β2-受體激動(dòng)劑失去作用，因而對(duì)于ALI患者或有潛在發(fā)生ALI/ARDS的高?；颊?，β2-受體激動(dòng)劑可能具有更好的治療或預(yù)防作用。另外，既往研究表明，ALI患者中吸入沙丁胺醇(2.5～5 mg，q4h)時(shí)，肺泡水腫液的沙丁胺醇濃度可以達(dá)到有效的治療濃度，對(duì)于ARDS患者是否可以達(dá)到相似的濃度，是否由于ARDS時(shí)肺泡水腫液充填肺泡，病變部位的肺泡通氣不佳，到達(dá)局部的沙丁胺醇不能達(dá)到有效的藥物濃度而影響療效，需要進(jìn)一步研究。

霧化吸入β2-受體激動(dòng)劑治療ALI/ARDS以失敗而告終，英國學(xué)者嘗試使用持續(xù)靜脈應(yīng)用β2-受體激動(dòng)劑治療ARDS［13］，避免由于ARDS肺部病變的不均一導(dǎo)致藥物肺內(nèi)分布的不均一等因素。試驗(yàn)采用多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的方法，研究持續(xù)靜脈輸注沙丁胺醇是否可以降低ARDS患者的病死率。ARDS發(fā)病后72 h內(nèi)的機(jī)械通氣患者持續(xù)靜脈應(yīng)用沙丁胺醇［15 μg/(kg·h)］或安慰劑，連用7 d。當(dāng)納入研究362例(治療組162例，對(duì)照組164例)時(shí)，中期分析結(jié)果顯示治療組病死率升高(34% vs 23%，RR 1.47，95%CI 1.03～2.08)，于是試驗(yàn)被提前終止。就試驗(yàn)本身而言，目前既不能完全排除β2-受體激動(dòng)劑對(duì)ALI/ARDS患者有益，也不能確定其對(duì)ALI/ARDS患者有害。因此，仍需要進(jìn)一步的研究，以期尋找、探討和論證臨床試驗(yàn)成功的理論基礎(chǔ)，進(jìn)一步尋找新的機(jī)制，如患者基因多態(tài)性等;進(jìn)一步分析和驗(yàn)證臨床試驗(yàn)失敗的原因，嘗試下一步的臨床研究。

2.5 神經(jīng)肌肉阻滯劑

據(jù)調(diào)查顯示，約有25%～45%的ARDS患者曾使用過神經(jīng)肌肉阻滯劑，平均使用時(shí)間為12 d。在嚴(yán)重ARDS患者應(yīng)用更為廣泛［14］。但由于擔(dān)心神經(jīng)肌肉阻滯劑可能增加ICU獲得性肌無力發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，普遍對(duì)神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用持保守態(tài)度。嚴(yán)重感染與感染性休克治療指南(2008)明確建議，對(duì)于嚴(yán)重全身性感染/感染性休克患者應(yīng)盡可能避免應(yīng)用神經(jīng)阻滯劑［15］。但近年來的研究證實(shí)，嚴(yán)重ARDS患者應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑有可能獲益。

Gainnier等［16］采用RCT方案，4個(gè)中心共納入56例ARDS患者，連續(xù)輸注神經(jīng)肌肉阻滯劑48 h。結(jié)果顯示，應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑可以改善氧合，并可使達(dá)到相同氧合終點(diǎn)所需的PEEP水平顯著降低(P=0.036)，ICU病死率雖差異無顯著性意義，但也有下降趨勢(46%vs 71%，P=0.06)。2010年，由Papazian等［17］學(xué)者組織了更大規(guī)模的RCT，共有20個(gè)研究中心參與，入選早期嚴(yán)重ARDS患者340例，治療組用藥方案為快速靜脈注射順式苯磺酸阿曲庫銨15 mg，隨后以37.5 mg/h的速度連續(xù)靜脈泵入，持續(xù)48 h;安慰劑組則給予相同劑量的安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者病死率下降，校正的90 d病死率RR=0.68(95%CI 0.48～0.98，P=0.04)，28 d病死率下降9.6個(gè)百分點(diǎn)(P=0.05);28 d和90 d無機(jī)械通氣日增加，第90天脫機(jī)的校正RR=1.41(P=0.01);器官功能衰竭減少，28 d無器官功能衰竭日增加(15.8±9.9 vs 12.2±11.1，P=0.03);氣胸發(fā)生率降低(4.0%vs 11.7%，P=0.01);ICU獲得性肌無力發(fā)生率差異無顯著性意義。上述研究取得了令人鼓舞的結(jié)論，這是唯一得到RCT證實(shí)的藥物治療嚴(yán)重ARDS有效的方案，在臨床實(shí)踐中，可以選擇合適的患者進(jìn)行嘗試。

當(dāng)然，對(duì)于ARDS的治療，近年來還有許多其他嘗試，如干細(xì)胞移植，利用間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓來源單核細(xì)胞等干細(xì)胞的多向分化功能，通過靜脈方式應(yīng)用于ARDS動(dòng)物模型，使干細(xì)胞向損傷的肺組織遷移和分化，結(jié)果提示該細(xì)胞分化后具有旁分泌、抗氧化、清除細(xì)菌、參與增殖等作用［18-19］。但間充質(zhì)干細(xì)胞在肺組織中存留時(shí)間較短、數(shù)量少，不易復(fù)制分化而達(dá)不到修復(fù)的目的;另外，目前也無干細(xì)胞治療的長期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也尚未開展臨床研究。

ARDS是嚴(yán)重的臨床綜合征，病死率較高;對(duì)于生存的患者，也有部分遺留肺彌散功能障礙、遠(yuǎn)期獲得性肌無力、遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙或精神情緒異常等，使生活質(zhì)量下降。因此，救治ARDS仍任重而道遠(yuǎn)。

［1］Bernard GR，Artigas A，Brigham KL，et al.The American-European Consensus Conference on ARDS:definitions，mechanisms，relevant outcomes，and clinical trial coordination［J］.Am J Respir Crit Care Med，1994，149(3 pt 1): 818-824.

［2］The ARDS Definition Task Force.Acute respiratory distress syndrome the berlin definition［J］.JAMA，2012，Published online May 21.

［3］Lunkenheimer PP，Rafflenbeul W，Keller H，et al.Application of transtracheal pressure oscillations as a modification of“diffusion respiration”［J］.Br J Anaesth，1972，44:627.

［4］Fort P，F(xiàn)armer C，Westerman J，et al.High-frequency oscillatory ventilation for adult respiratory distress syndrome-a pilot study［J］.Crit Care Med，1997，25:937-947.

［5］Derdak S.High-frequency oscillatory ventilation for acute respiratory distress syndrome in adults:a randomized，controlled trial［J］.Am J Respir Crit Care Med，2002，166:801 -808.

［6］Sud S，Sud M，F(xiàn)riedrich JO，et al.High frequency oscillation in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome(ARDS):systematic review and metaanalysis［J］.BMJ，2010，340:c2327.

［7］Brander L，Sinderby C，Lecomte F，et al.Neurally adjusted ventilatory assist decreases ventilator-induced lung injury and non-pulmonary organ dysfunction in rabbits with acute lung injury［J］.Intensive Care Med，2009，35:1979-1989.

［8］Karagiannidis C，Lubnow M，Philipp A，et al.Autoregulation of ventilation with neurally adjusted ventilatory assist on extracorporeal lung support［J］.Intensive Care Med，2010，36: 2038-2044.

［9］Bein T，Osborn E，Hofmann HS，et al.Successful treatment of a severely injured soldier from Afghanistan with pumpless extracorporeal lung assist and neurally adjusted ventilatory support［J］.Int J Emerg Med，2010，3:177-179.

［10］Australia and New Zealand Extracorporeal Membrane Oxygenation(ANZ ECMO)Influenza Investigators.Extracorporeal MembraneOxygenation for2009 InfluenzaA (H1N1)Acute Respiratory Distress Syndrome［J］.JAMA，2009，302:1888-1895.

［11］Noah MA，Peek GJ，F(xiàn)inney SJ，et al.Referral to an extracorporeal membrane oxygenation center and mortality among patients with severe 2009 influenza A(H1N1)［J］.JAMA，2011，306:1659-1668.

［12］National Heart，Lung，and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome(ARDS)Clinical Trials Network.Randomized，placebo-controlled clinical trial of an aerosolized β2-agonist for treatment of acute lung injury［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，184:561-568.

［13］Gao Smith F，Perkins GD，Gates S，et al.Effect of intravenous β-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome(BALTI-2):a multicentre，randomised controlled trial［J］.Lancet，2012，379:229-235.

［14］Forel JM，Roch A，Papazian L.Paralytics in critical care: not always the bad guy［J］.Curr Opin Crit Care，2009，15:59-66.

［15］Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008［J］.Crit Care Med，2008，36:296-327.

［16］Gainnier M，Roch A，F(xiàn)orel JM，et al.Effect of neuromuscular blocking agents on gas exchange in patients presenting with acute respiratory distress syndrome［J］.Crit Care Med，2004，32:113-119.

［17］Papazian L，F(xiàn)orel JM，Gacouin A，et al.Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome［J］.N Engl J Med，2010，363:1107-1116.

［18］Miller JD，Lankford SM，Adler KB，et al.Mesenchymal stem cells require MARCKS protein for directed chemotaxis in vitro［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2010，43: 253-258.

［19］Krasnodembskaya A，Song Y，F(xiàn)ang X，et al.Antibacterial effect of human mesenchymal stem cells is mediated in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37［J］.Stem Cells，2010，28:2229-2238.

Acute respiratory distress syndrome:new criteria，new therapies

ZHANG Jiu-zhi，WAN Xian-yao
(Department of Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital and the Institute of Critical Care Medicine of Dalian Medical University，Dalian 116011，China)

The acute respiratory distress syndrome(ARDS)was initial description by Ashbaugh et al in 1967，and was defined in 1994 by the American-European Consensus Conference(AECC).But，issues regarding the reliability and validity of this definition have emerged.In 2011，a panel of experts were convened to develop the new definition(Berlin Definition)，focusing on feasibility，reliability，validity.The Berlin Definition proposed 3 mutually exclusive categories of ARDS based on degree of hypoxemia:mild(200 mmHg＜PaO2/FIO2≤300 mmHg)，moderate(100 mmHg＜PaO2/FIO2≤200 mmHg)，and severe(PaO2/FIO2≤100 mmHg).The Berlin Definition was empirically evaluated using meta-analysis.U-sing the Berlin Definition，stages of mild，moderate，and severe ARDS were associated with increased mortality and increased duration of mechanical ventilation in survivors respectively.The final Berlin Definition had better predictive validity for mortality.On the other hand，many experts try to attempt new therapies for ARDS:including high-frequency oscillatory ventilation，neutrally adjusted ventilator assist，extracorporeal membrane oxygenation，aerosolized β2-agonist and intravenous Neuromuscular blockers for treatment of acute respiratory distress syndrome.Some therapies are more effective，but some need further validation.

ARDS;Berlin Definition;HFOV;NAVA;ECMO;neuromuscular blocking agents

R56

A

1671-7295(2012)04-0315-06

2012-06-06;

2012-06-26

張久之(1976-)，男，碩士。專業(yè):重癥醫(yī)學(xué)，對(duì)急危重癥患者搶救和器官功能支持具有一定經(jīng)驗(yàn)。

萬獻(xiàn)堯，重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)教授。從事重癥醫(yī)學(xué)教研工作，對(duì)急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征等有較深的研究。E-mail:wanxianyao@gmail.com