2012年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了兩位美國(guó)科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡，以表彰他們?cè)凇癎蛋白耦聯(lián)受體”研究方面所做出的“奠基性的”杰出貢獻(xiàn)。

大家或許發(fā)現(xiàn)這樣一個(gè)規(guī)律，即諾貝爾獎(jiǎng)的獲得者大都是年事已高的科學(xué)家。這不是沒(méi)有原因的，評(píng)審委員會(huì)要確定獲獎(jiǎng)的研究成果已經(jīng)被學(xué)術(shù)界反復(fù)驗(yàn)證并廣泛接受，而這可能需要十幾年甚至幾十年的時(shí)間?？墒牵吮葼柨ㄔ贕蛋白耦聯(lián)受體方面最重要的研究成果剛剛發(fā)表于2011年，從出成果到獲得諾獎(jiǎng)可謂是“火箭速度”。那么，為什么克比爾卡對(duì)于G蛋白耦聯(lián)受體的研究能夠?yàn)樗杆仝A得諾貝爾獎(jiǎng)呢？到底什么是G蛋白耦聯(lián)受體呢？對(duì)于這種受體的研究又為何如此重要呢？下面就讓我們一一揭開(kāi)這些問(wèn)題的答案。

細(xì)胞的“天線”

現(xiàn)在人們家里都用上了有線電視，可是在20來(lái)年前，電視機(jī)還都要用天線來(lái)接收信號(hào)。如果能把天線架在屋頂上，再綁上幾個(gè)易拉罐，效果才最理想。要是天線壞了，可就沒(méi)電視看了，那樣一個(gè)煩悶的夜晚肯定很無(wú)趣。

細(xì)胞其實(shí)也有這樣的苦惱。為了抵御外界的有害物質(zhì)，保持內(nèi)部的穩(wěn)定環(huán)境，細(xì)胞把自己關(guān)在了一層細(xì)胞膜中，就像一個(gè)家一樣，保護(hù)著里面脆弱的蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)。但我們的身體由難以計(jì)數(shù)的細(xì)胞組成，要讓它們協(xié)同工作，就必須要給它們發(fā)送正確的指令。相對(duì)封閉的細(xì)胞該如何接受這些指令信號(hào)呢？這就要用到細(xì)胞自己的“天線”了。

當(dāng)然，這些“天線”可不是金屬做成的，而是各種不同類(lèi)型的柔軟的蛋白質(zhì)，科學(xué)家們把它們稱(chēng)為“受體”——細(xì)胞外信號(hào)的接受者。至于受體所接受的“信號(hào)”，當(dāng)然也不是無(wú)線電信號(hào)，而是各種各樣的化學(xué)物質(zhì)，其中有化學(xué)小分子，也有像蛋白質(zhì)這樣的大分子。

G蛋白耦聯(lián)受體正是所有受體當(dāng)中最重要、最引人矚目的一大類(lèi)，這是因?yàn)槲覀兩眢w內(nèi)外的很多重要信號(hào)都是通過(guò)G蛋白耦聯(lián)受體之類(lèi)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部的。我們能夠看到光線，能夠聞到氣味，能夠嘗到味道，全都要感謝G蛋白耦聯(lián)受體的幫助。而我們身體內(nèi)的各種激素發(fā)揮作用的過(guò)程，也大都要借助G蛋白耦聯(lián)受體這個(gè)“天線”的接收，比如大名鼎鼎的腎上腺素、對(duì)生殖起著重要作用的卵泡刺激激素、與大腦中的神經(jīng)活動(dòng)緊密相關(guān)的多巴胺等等。

“鎖”與“鑰匙”

G蛋白耦聯(lián)受體具體是如何傳遞信號(hào)的呢？這要先從它的名字說(shuō)起了。顧名思義，G蛋白耦聯(lián)受體是一種平常與“G蛋白”耦聯(lián)在一起的受體。G蛋白耦聯(lián)受體這個(gè)拗口的名字有個(gè)簡(jiǎn)單的英文縮寫(xiě)，即GPCR。GPCR主要由7根螺旋狀的結(jié)構(gòu)組成，扎在細(xì)胞膜上，穿膜而過(guò)，就像是伸出屋頂?shù)奶炀€一樣。而G蛋白就緊貼在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，與GPCR在細(xì)胞內(nèi)的部分緊緊地結(jié)合在一起。

不過(guò)，GPCR有一個(gè)特性與天線完全不同，被科學(xué)家們稱(chēng)為“特異性”。大家都知道，電視機(jī)的天線可以收到許多頻道的信號(hào)，你不需要為體育頻道架一個(gè)天線，再為電影頻道架上另一個(gè)天線。而GPCR卻要專(zhuān)一得多：一種GPCR只能接受一種信號(hào)分子，就像“鎖”與“鑰匙”一樣。兩者的形狀互補(bǔ)、帶電性質(zhì)相反，于是信號(hào)小分子就能鉆進(jìn)GPCR的7根螺旋中間，與GPCR緊密地結(jié)合在一起。這種結(jié)合導(dǎo)致了GPCR的形狀發(fā)生改變，最終與細(xì)胞內(nèi)的G蛋白分離，進(jìn)而引發(fā)了一系列的生化反應(yīng)。就這樣，信號(hào)從細(xì)胞外傳導(dǎo)到了細(xì)胞內(nèi)。

正如“一把鑰匙開(kāi)一把鎖”，GPCR也一樣，只會(huì)與自身相對(duì)應(yīng)的信號(hào)分子發(fā)生作用，而不會(huì)理睬其他信號(hào)分子。比如說(shuō)嗅覺(jué)GPCR吧，我們的鼻子里有多少種嗅覺(jué)GPCR，我們就能聞到多少種空氣中的氣味小分子。實(shí)際上，根據(jù)“人類(lèi)基因組計(jì)劃”測(cè)序的結(jié)果來(lái)看，我們?nèi)祟?lèi)大約有384種嗅覺(jué)GPCR。這可比老鼠和狗少多了，它們大概有超過(guò)1000種。當(dāng)然了，我們實(shí)際能夠聞到的氣味不只384種，而是有成千上萬(wàn)種。這是因?yàn)?，作為一種感覺(jué)，氣味的構(gòu)成還牽涉到了神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜的處理方式，而且有可能是多種氣味小分子共同作用的結(jié)果。

至于舌頭上的味覺(jué)GPCR就更少了。我們?nèi)祟?lèi)的舌頭只能?chē)L到酸、甜、苦、咸、鮮這5種主要的味道。那些佳肴盛宴的美味大多要?dú)w功于它們散發(fā)出來(lái)的氣味分子。如果我們的鼻子因?yàn)楦忻岸氯?，總?huì)覺(jué)得吃什么都不香，很大一部分原因就是由于我們聞不到菜肴的氣味了。至于辣味，這其實(shí)并不是與GPCR相互作用的結(jié)果。辣的東西里面含有辣椒素，能夠與我們身體表面感受溫度的受體結(jié)合。所以，我們?nèi)淼钠つw都有可能被“辣”到，而不僅僅是舌頭。

視覺(jué)GPCR的情況有點(diǎn)特殊。光線并不能讓GPCR直接發(fā)生形變，但可以讓視覺(jué)GPCR中結(jié)合的一種叫視黃醛的小分子發(fā)生改變。視黃醛與視覺(jué)GPCR的結(jié)合方式就像是其他信號(hào)小分子與GPCR的結(jié)合方式一樣。于是，視黃醛由于光線所導(dǎo)致的改變，就會(huì)進(jìn)一步造成GPCR的形變，最終殊途同歸。你知道嗎，視黃醛是由維生素A稍加修飾得到的，而維生素A就是半個(gè)胡蘿卜素。這就是為什么吃胡蘿卜有助于解決夜盲癥等視覺(jué)問(wèn)題的原因。

藥物的靶標(biāo)

當(dāng)然，鎖與鑰匙也有不匹配的時(shí)候。我們很多人都遇到過(guò)用錯(cuò)鑰匙的情況，搞不好還會(huì)把鑰匙卡死在鎖眼里。GPCR也會(huì)面臨這樣的問(wèn)題。有些小分子與GPCR對(duì)應(yīng)的信號(hào)分子長(zhǎng)得很像，也能夠鉆進(jìn)GPCR的7根螺旋之間，但卻會(huì)卡死在里面，阻止真正的信號(hào)分子與GPCR結(jié)合?？茖W(xué)家們稱(chēng)這種小分子為拮抗劑。

還有些時(shí)候，我們會(huì)為一把鎖另配一把鑰匙，它和原本的鑰匙一樣好用，甚至?xí)糜?。?duì)于GPCR來(lái)說(shuō)，也存在這樣的小分子，與信號(hào)分子一樣能夠讓GPCR脫離G蛋白，讓細(xì)胞接收到“偽造”的信號(hào)。這樣的小分子被科學(xué)家們稱(chēng)為激動(dòng)劑。

無(wú)論是拮抗劑還是激動(dòng)劑，都可能成為非常有用的藥物。利用這些藥物小分子，我們就能阻斷對(duì)人體不利的信號(hào)，或者假冒人體所發(fā)送的正常信號(hào)，從而達(dá)到治療疾病的目的。而且，與GPCR相互作用的藥物小分子有一個(gè)好處：由于GPCR所具有的特異性，這些藥物不會(huì)隨便與別的正常細(xì)胞發(fā)生相互作用，而只會(huì)對(duì)帶有特定GPCR的細(xì)胞施加影響。

與藥物相結(jié)合的蛋白被稱(chēng)為靶標(biāo)，GPCR恰恰是最為重要的一大類(lèi)藥物靶標(biāo)。根據(jù)2006年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，市場(chǎng)上銷(xiāo)售的超過(guò)2萬(wàn)種藥物中，45%作用于某種GPCR上。而在華爾街評(píng)選出來(lái)的最具商業(yè)價(jià)值的20種藥物當(dāng)中，有12種是與GPCR結(jié)合的。比如前面提到過(guò)，腎上腺素也是與GPCR相互結(jié)合發(fā)揮作用的，能夠阻斷這種結(jié)合的拮抗劑藥物有四五種，年銷(xiāo)售額總計(jì)高達(dá)200億美元。

不過(guò)，對(duì)于大多數(shù)GPCR來(lái)說(shuō)，人們至今仍不知道它們的“鑰匙”是什么?？茖W(xué)家們給這類(lèi)GPCR起了個(gè)很有愛(ài)的名字——孤兒受體。而尋找它們對(duì)應(yīng)的信號(hào)分子是一件異常艱巨的工作。人體中的各種小分子林林總總，不計(jì)其數(shù)，很難有一種方法能快速地篩查所有這些分子。好在由于GPCR所暗含的巨大醫(yī)療價(jià)值，越來(lái)越多的制藥公司加入了這場(chǎng)“找鑰匙”的游戲，以期能找到下一個(gè)“超級(jí)藥物”。

諾獎(jiǎng)殊榮

雖然科學(xué)家們多年前就已經(jīng)猜到，細(xì)胞表面一定存在某種受體，但人們一直未能找到這種受體。直到1968年，羅伯特·萊夫科維茨用放射性方法找到了這個(gè)問(wèn)題的答案。他通過(guò)化學(xué)的方法，讓各種激素帶上碘的放射性同位素，從而追蹤到了細(xì)胞膜上對(duì)應(yīng)的GPCR。最早被他發(fā)現(xiàn)的GPCR正是β腎上腺素受體。

布萊恩·克比爾卡也很早就進(jìn)入了這個(gè)領(lǐng)域，師從羅伯特·萊夫科維茨，并在20世紀(jì)80年代就率先成功分離得到了β腎上腺素受體的基因。那時(shí)候，連“人類(lèi)基因組計(jì)劃”甚至都還沒(méi)開(kāi)始呢。

此后，隨著越來(lái)越多的科學(xué)家加入到GPCR的研究行列中來(lái)，我們對(duì)于GPCR的工作原理有了越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)。然而，人們始終沒(méi)能“看”到GPCR與G蛋白結(jié)合在一起的樣子。在蛋白質(zhì)這么微小的尺度上，別說(shuō)是光學(xué)顯微鏡了，就連電子顯微鏡都無(wú)法發(fā)揮作用。生物學(xué)家要用強(qiáng)大的X射線照射蛋白質(zhì)晶體，利用晶體產(chǎn)生的衍射圖案，才能計(jì)算出蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。這被稱(chēng)為蛋白質(zhì)晶體學(xué)方法。像GPCR這樣穿膜而過(guò)的膜蛋白是晶體學(xué)研究中的皇冠，而GPCR又是這頂皇冠上最為璀璨的明珠。

所以，當(dāng)克比爾卡2011年夏天在太湖之濱的蘇州召開(kāi)的“冷泉港實(shí)驗(yàn)室亞洲學(xué)術(shù)會(huì)議”上，向與會(huì)代表展示GPCR與G蛋白結(jié)合在一起的三維結(jié)構(gòu)時(shí)，會(huì)場(chǎng)里先是一片震驚，然后是竊竊私語(yǔ)，最后爆發(fā)出雷動(dòng)般的掌聲。所有在場(chǎng)的學(xué)者都相信，克比爾卡將因此而獲得諾貝爾獎(jiǎng)，只不過(guò)沒(méi)有想到的是，這一天會(huì)來(lái)得這么早。

今年早些時(shí)候，克比爾卡再次來(lái)到中國(guó)，參加在清華大學(xué)召開(kāi)的一個(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議。其間，他被清華大學(xué)聘為客座教授，幫助并指導(dǎo)中國(guó)生物學(xué)家在GPCR領(lǐng)域開(kāi)展最前沿的研究工作。幾乎與此同時(shí)，中國(guó)的學(xué)者和制藥企業(yè)在太湖邊的另一座城市無(wú)錫召開(kāi)了一次會(huì)議，宣布成立中國(guó)自己的GPCR研究及產(chǎn)業(yè)化體系——“國(guó)家級(jí)GPCR新藥創(chuàng)制聯(lián)盟”，簡(jiǎn)稱(chēng)“G聯(lián)盟”?；蛟S在不久之后的某一天，你就會(huì)在市場(chǎng)上找到由我們自己開(kāi)發(fā)出來(lái)的、以某種GPCR為靶標(biāo)的藥物了。

【責(zé)任編輯】龐 云