一切動(dòng)物的生命起點(diǎn)都是一枚受精卵，生命的密碼皆隱藏其中。

受精卵不斷地分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞，在胚胎發(fā)育的早期，所有的細(xì)胞都具有全能性，被稱(chēng)為胚胎干細(xì)胞，它們可以分化為具有不同形態(tài)和功能的各種細(xì)胞，例如神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、皮膚細(xì)胞等。這一過(guò)程曾被認(rèn)為是不可逆的，即干細(xì)胞一旦發(fā)生分化，就再也找不回原來(lái)的自己。

然而，在動(dòng)物從生到死的全過(guò)程中，生命密碼并未丟失，通過(guò)對(duì)體細(xì)胞的重新編碼，就可以重新回到生命的初始狀態(tài)——全能干細(xì)胞。

北京時(shí)間10月8日，英國(guó)籍科學(xué)家約翰·戈登(John B。 Gurdon)與日本籍科學(xué)家山中伸彌(Shinya Yamanaka)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。正是在細(xì)胞重新編碼研究上的突破，使他們獲此殊榮。

“這一發(fā)現(xiàn)徹底扭轉(zhuǎn)了我們先前對(duì)細(xì)胞及生物體生長(zhǎng)發(fā)育的看法。”瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院如此評(píng)價(jià)。再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵是培養(yǎng)出健康的組織，對(duì)人類(lèi)退化、損傷的組織進(jìn)行替代。如帕金森病主要是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化所致。未來(lái)，戈登和山中伸彌的研究成果將被用于治療這類(lèi)“不治之癥”。

然而，目前的研究尚屬基礎(chǔ)科學(xué)層面的突破，研究界認(rèn)為，在走向臨床的路上，還有很多未解之謎。

克隆技術(shù)登場(chǎng)

10月8日的清晨7時(shí)30分，79歲的戈登照常來(lái)到自己的實(shí)驗(yàn)室，一位意大利的記者撥通了他的電話，恭喜他獲獎(jiǎng)。

戈登對(duì)此半信半疑。一個(gè)小時(shí)后，斯德哥爾摩打來(lái)官方電話，“這確實(shí)是一件令人十分興奮的事”。事后，戈登再回憶那天清晨，只記得這兩通電話，以及滿心的欣喜。未來(lái)，諾貝爾獎(jiǎng)的證書(shū)或許會(huì)被懸掛在戈登的辦公室里，同他在15歲時(shí)得到的“他連簡(jiǎn)單的生物知識(shí)都學(xué)不會(huì)，根本不可能勝任專(zhuān)家的工作”的年終評(píng)語(yǔ)“相映成趣”。

半個(gè)世紀(jì)前，戈登首次用體細(xì)胞克隆出成熟的蛙，這是生物學(xué)界的里程碑事件。這是多么不可思議，因?yàn)榧?xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程被視為不可逆，就像人的成長(zhǎng)、衰老不可逆轉(zhuǎn)。

生命體所有的細(xì)胞均來(lái)自于早期胚胎干細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞可以增殖，并分化成具有不同功能的細(xì)胞，成熟細(xì)胞將隨著時(shí)間的推移走向凋亡。

戈登大膽地將細(xì)胞的命運(yùn)進(jìn)行改寫(xiě)。1962年，他將蝌蚪腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞核，移植到去核的卵細(xì)胞中，使得成熟細(xì)胞的基因表達(dá)重新編程，克隆出了蝌蚪。遺憾的是，蝌蚪?jīng)]有變?yōu)槌审w蛙就死了。直到1966年，他克隆出的蝌蚪發(fā)育為成體蛙。在之后的研究中，他用成體蛙的體細(xì)胞核做克隆，但這些個(gè)體都只能發(fā)育到蝌蚪階段。

戈登的研究扭轉(zhuǎn)了人們對(duì)生命發(fā)育的理解，意識(shí)到即使完全分化的細(xì)胞也可能包含著完整的遺傳信息，只是這些基因被選擇性地表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)育成形后彼此特性各有不同。

“他成功以后，起初被懷疑這只適于低等動(dòng)物，高等動(dòng)物是不行的?！敝心洗髮W(xué)生殖與干細(xì)胞工程研究所博士林戈說(shuō)。相較于低等動(dòng)物，高等動(dòng)物的細(xì)胞分化程度更高，意味著細(xì)胞重編程到未分化前的狀態(tài)更難。

在上世紀(jì)60年代，科學(xué)家尚未掌握哺乳類(lèi)動(dòng)物體外繁殖的技術(shù)，只能以蛙等兩棲類(lèi)動(dòng)物為主要試驗(yàn)物種。直至1981年，英國(guó)生物學(xué)家馬丁·埃文斯(Martin Evans)首次分離出了小鼠的胚胎干細(xì)胞，哺乳類(lèi)動(dòng)物的研究開(kāi)始了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。17年后，人類(lèi)的胚胎干細(xì)胞被成功分離。

1996年，一只與美國(guó)著名鄉(xiāng)村歌手多莉·帕頓(Dolly Parton)同名的小羊誕生，英國(guó)科學(xué)家伊恩·威爾穆特(Ian Wilmut)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)運(yùn)用核移植技術(shù)，首次完成了對(duì)哺乳類(lèi)動(dòng)物的克隆。

高等動(dòng)物的細(xì)胞核亦可被重新編碼至初始狀態(tài)。戈登的理論最終被威爾穆特團(tuán)隊(duì)證明。獲獎(jiǎng)之后，戈登在接受采訪時(shí)表示，非常愿意與威爾穆特分享他的諾貝爾獎(jiǎng)。

接棒戈登研究的繼承者們需要解決的難題是，今天人類(lèi)雖然對(duì)于克隆技術(shù)已經(jīng)掌握得游刃有余，卻始終未能運(yùn)用核移植技術(shù)完成對(duì)人體細(xì)胞的重編程。

細(xì)胞初始化

不同于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體克隆的研究不得不囿于倫理、宗教等多方的考量，其研究亦會(huì)有所顧忌。由此，在人體的試驗(yàn)中，細(xì)胞可再生醫(yī)學(xué)最大的希望是通過(guò)誘導(dǎo)尚未分化的干細(xì)胞，分化發(fā)育成需要的組織，移植替代人體原先已經(jīng)衰敗、損傷的組織。

“一部分疾病已經(jīng)可以通過(guò)藥物治療、手術(shù)治療解決了，但有一部分疾病是由于體內(nèi)細(xì)胞、組織不可逆地發(fā)生損傷或者病變導(dǎo)致的?！敝袊?guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員潘光錦說(shuō)。糖尿病、阿爾海茨默病等都屬于這類(lèi)疾病。

科學(xué)家們想到了利用干細(xì)胞培育人體組織來(lái)替代那些失去功能的組織。誘導(dǎo)分化的最佳材料就是胚胎干細(xì)胞，它是細(xì)胞之源，可以增殖，并發(fā)育成任何需要的細(xì)胞類(lèi)型。

胚胎干細(xì)胞的獲取必須要破壞胚胎，其來(lái)源就是試管嬰兒的廢棄胚胎。當(dāng)卵子受精發(fā)育至第五天到第六天，受精卵會(huì)發(fā)育生成內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。屆時(shí)，研究人員破壞掉正在發(fā)育的胚胎，取出內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，從中提取胚胎干細(xì)胞。

“這樣的實(shí)驗(yàn)方式，給人體胚胎干細(xì)胞研究在倫理、道德上帶來(lái)諸多爭(zhēng)議，有人認(rèn)為這種做法相當(dāng)于殘害生命。這在很大程度上影響了胚胎干細(xì)胞研究的發(fā)展。”英國(guó)牛津大學(xué)倫理學(xué)院教授朱利安·薩烏雷斯古(Julian Savulescu)向《財(cái)經(jīng)》記者表示。

從胚胎中提取胚胎干細(xì)胞受阻，人們寄希望于細(xì)胞核移植技術(shù)在人體上的突破。2004年2月，韓國(guó)科學(xué)家黃禹錫宣布用體細(xì)胞核移植技術(shù)克隆出人的胚胎，并從中分離出干細(xì)胞，轟動(dòng)了世界。然而，這一成果后來(lái)被證實(shí)為造假，黃禹錫事件亦成為科學(xué)史上的著名丑聞。

“在山中伸彌發(fā)表研究成果之前，大家認(rèn)為體細(xì)胞重編程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。” 北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授鄧宏魁說(shuō)。

山中伸彌從美國(guó)歸國(guó)后，也開(kāi)始研究小鼠胚胎干細(xì)胞保持多能性的原因。他設(shè)想，若小鼠胚胎干細(xì)胞的多能性受幾個(gè)關(guān)鍵基因的影響，將這幾個(gè)基因插入成熟的細(xì)胞中表達(dá)，就可將其轉(zhuǎn)化成干細(xì)胞。

山中伸彌的猜測(cè)被證明了，他從24種候選因子中篩出了4種基因:Oct3/4、Sox2、c—Myc和Klf4。當(dāng)這4種基因被轉(zhuǎn)入小鼠的成纖維細(xì)胞，表達(dá)后就能讓成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成干細(xì)胞，被命名為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)。他的研究成果于2006年在《細(xì)胞》(Cell)雜志刊發(fā)，引起業(yè)內(nèi)驚嘆。“他帶來(lái)了一個(gè)新的理念，原來(lái)細(xì)胞的命運(yùn)可以被簡(jiǎn)單的方法改變。”鄧宏魁說(shuō)。

然而，這一研究的顛覆性，使得學(xué)界對(duì)這一發(fā)現(xiàn)也產(chǎn)生了疑問(wèn)。

由于iPS操作簡(jiǎn)單，哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在同一年就重復(fù)完成了此試驗(yàn)。次年，山中伸彌與威斯康辛大學(xué)麥迪遜分校的詹姆斯·湯姆森(James Thomson)分別發(fā)表論文稱(chēng)，利用人體皮膚細(xì)胞成功誘導(dǎo)生成干細(xì)胞。

至此，人類(lèi)終于實(shí)現(xiàn)了對(duì)人體成熟細(xì)胞的重編程。與此同時(shí)，也解決了橫亙?cè)谂咛ジ杉?xì)胞研究面前的倫理之爭(zhēng)。薩烏雷斯古玩笑稱(chēng)，還應(yīng)該給山中伸彌頒發(fā)一個(gè)諾貝爾和平獎(jiǎng)，是他終結(jié)了這場(chǎng)延綿至今的爭(zhēng)論。

解鎖頑癥

iPS被創(chuàng)造至今不過(guò)六年，山中伸彌就因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)的肯定，足見(jiàn)這項(xiàng)研究成果的重要性。這項(xiàng)成果吸引了大量的科研團(tuán)隊(duì)投身其中，使整個(gè)領(lǐng)域的研究方向發(fā)生轉(zhuǎn)變。

細(xì)胞可再生醫(yī)學(xué)的三個(gè)主攻方向，一個(gè)是如何獲得干細(xì)胞;一個(gè)是如果獲得了這樣的細(xì)胞，如何在體外模擬體內(nèi)的發(fā)育，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)育成我們所需要的組織;最后，如何使生成的組織發(fā)揮功能，并被移植進(jìn)人體。iPS技術(shù)就是對(duì)第一個(gè)問(wèn)題的解答，它的誕生使得其他研究該問(wèn)題的團(tuán)隊(duì)不得不放棄或改變自己的研究策略。

孤雌胚胎干細(xì)胞研究就是一個(gè)例子，這曾是一個(gè)熱門(mén)的研究領(lǐng)域，通過(guò)對(duì)卵細(xì)胞的刺激，使其誤以為受精而發(fā)育成胚胎，再用以提取胚胎干細(xì)胞。然而，今天看來(lái)“孤雌干細(xì)胞本身就存在缺陷，再加上原材料使用的卵細(xì)胞不易獲取，與其研究它，還不如研究iPS?！绷指暾f(shuō)。

世事沒(méi)有完美的，iPS也是，其安全性一直是包括山中伸彌在內(nèi)的所有研究者的擔(dān)憂。

第一個(gè)危險(xiǎn)來(lái)自于c—Myc基因，它的另外一種身份是原癌基因。如果此基因錯(cuò)誤表達(dá)，存在致癌的風(fēng)險(xiǎn)。

第二個(gè)安全隱患來(lái)自基因載體——逆轉(zhuǎn)錄病毒。利用這類(lèi)載體向細(xì)胞轉(zhuǎn)入基因，一些病毒物質(zhì)會(huì)殘留，使培養(yǎng)出來(lái)的組織受到污染。

如今，雖然iPS技術(shù)得到了不斷的優(yōu)化和改進(jìn)，如逆轉(zhuǎn)錄病毒已經(jīng)有了相對(duì)安全的替代品，但是對(duì)于通過(guò)人工重編程形成的干細(xì)胞，科研人員依然擔(dān)心其遺傳物質(zhì)不穩(wěn)定，會(huì)有突變或癌變的危險(xiǎn)。

然而，無(wú)論如何，這兩位科學(xué)家改變了生物學(xué)，改變了世界。

資料

2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

10月10日，美國(guó)科學(xué)家羅伯特。勒夫科維茲(Robert J。 Lefkowitz)與布萊恩·K·克比爾卡(Brian K。 Kobilka)因在G蛋白偶聯(lián)受體方面的研究，獲得2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

G蛋白偶聯(lián)受體是細(xì)胞中的微小蛋白，可以感知周?chē)沫h(huán)境，使細(xì)胞做出反應(yīng)。人體由幾十億個(gè)細(xì)胞組成，而這樣的受體也成為人體調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。1968年，勒夫科維茲利用碘同位素追蹤觀察激素對(duì)細(xì)胞的作用， 發(fā)現(xiàn)了β—腎上腺素受體，并初步分析了它的工作機(jī)制。12年后，師從于勒夫科維茲的卡比爾卡在分析β—腎上腺素受體的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)，如光線、嗅覺(jué)、味覺(jué)、腎上腺素、組胺、多巴胺等各類(lèi)受體彼此結(jié)構(gòu)類(lèi)似，以相同的方式工作，組成一個(gè)受體家族。如今，這類(lèi)受體被廣泛應(yīng)用于制藥，成為藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵。

2012年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)

10月9日，法國(guó)物理學(xué)家塞爾日·阿羅什(Serge Haroche)和美國(guó)物理學(xué)家戴維·瓦恩蘭(David J。 Wineland)獲2012年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。他們提出了突破性的實(shí)驗(yàn)方法，使測(cè)量和操控單個(gè)量子體系成為可能。

量子物理應(yīng)用于對(duì)光或物質(zhì)的單個(gè)粒子的研究，然而，單個(gè)粒子并不容易分離，且一旦與外界發(fā)生互動(dòng)，就會(huì)喪失它們神奇的量子特性。瓦恩蘭使用光子來(lái)控制和測(cè)量那些被捕捉的帶電離子。塞爾日·阿羅什則采用了相反的途徑:他讓原子從陷阱里通過(guò)，并控制、測(cè)量被捕獲的光子。他們突破性的實(shí)驗(yàn)方法使得整個(gè)研究領(lǐng)域邁出了建立新型超快量子計(jì)算機(jī)的第一步。