張爭運(yùn)，晉江濤，王交運(yùn)

（1.天津武警醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，天津300162； 2.山西省晉城市人民醫(yī)院放射科，山西晉城048000）

胰腺癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年來，胰腺癌在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢［1-2］。以上海地區(qū)為例，1978年-1982年發(fā)病率為5.5例/10萬人口，1995年升至9.4例/10萬人口［3］。由于胰腺特殊的解剖和獨(dú)特的生理功能，胰腺癌的早期癥狀多隱匿，使得其早期診斷異常困難。此外胰腺癌惡性程度高，易轉(zhuǎn)移，胰腺癌患者的預(yù)后差，死亡率與發(fā)病率幾乎一致，目前胰腺癌在惡性腫瘤死亡原因中列第4位［4-5］。絕大多數(shù)胰腺癌患者明確診斷時均已屬中晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會。而介入治療因其操作簡便、適應(yīng)證廣、可重復(fù)性好、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，在胰腺癌的治療中越來越受到重視。目前胰腺癌的介入治療主要包括經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療（TAI）、影像導(dǎo)向下放射粒子的永久植入、經(jīng)皮穿刺消融術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管內(nèi)外引流術(shù)（PTCD）、經(jīng)口十二指腸支架置入術(shù)及腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)等。現(xiàn)就胰腺癌的介入治療予以綜述。

1 經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療

胰腺的血供較復(fù)雜，主要由兩部分組成，第一部分為胰頭部的血供，即肝總動脈發(fā)出的胃十二指腸動脈的分支——胰十二指腸前上動脈、后上動脈和腸系膜上動脈的分支，胰十二指腸下動脈形成的前后動脈弓。另一部分為胰腺體尾部的血供，大多由脾動脈的分支——胰背動脈、胰大動脈和胰橫動脈構(gòu)成。此外，腸系膜上動脈?？砂l(fā)出變異分支胰背動脈和胰橫動脈。

胰腺的這種血供為TAI術(shù)提供了解剖學(xué)上的基礎(chǔ)。臨床中，經(jīng)過腹腔干和腸系膜上動脈灌注的抗腫瘤藥物能覆蓋整個胰腺，同時，經(jīng)肝動脈灌注對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移同樣有治療作用［6］。此外，經(jīng)腹腔動脈和腸系膜上動脈灌注化療藥物，利用門靜脈回流的再次灌注，可有效殺滅門脈系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，減少和延緩肝轉(zhuǎn)移［7-10］。

TAI術(shù)中的化療方案基本參照全身化療方案，多選用吉西他濱（GEM）、氟尿嘧啶（5-Fu）、絲裂霉素（MMC）、表柔比星（EPI）或吡柔比興（THP）、奧沙利鉑和羥喜樹堿其中的2種或3種聯(lián)合使用。目前，治療胰腺癌療效較好的一線化療藥為GEM，國內(nèi)大多數(shù)學(xué)者對胰腺癌主張聯(lián)合化療，大多數(shù)文獻(xiàn)中也采用以GEM為主的化療方案［11］。由于GEM的毒性反應(yīng)較大，也有學(xué)者采用FoLFox-6方案（即奧沙利鉑、5-Fu和甲酞四氫葉酸聯(lián)合使用）對中晚期胰腺癌病人進(jìn)行二期臨床試驗，結(jié)果認(rèn)為此方案可作為中晚期胰腺癌不用GEM的一線化療方案［12］。

TAI與靜脈全身化療相比，其主要優(yōu)勢在于TAI是通過提高腫瘤靶病灶局部化療藥物的濃度，充分提升腫瘤局部的細(xì)胞毒作用，同時降低化療藥物的全身毒性反應(yīng)，并克服腫瘤的耐藥性，能抑制TNF-α、IL-1、IL-6的產(chǎn)生和釋放，達(dá)到抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的目的。Mitsutsuji M等［13］進(jìn)行了經(jīng)動脈局部灌注5-Fu與全身輸注5-Fu相關(guān)的藥動學(xué)研究；動脈灌注組，將導(dǎo)管置于狗的胃十二指腸動脈和脾動脈，持續(xù)灌注5-Fu10 min以上；靜脈輸注組，經(jīng)靜脈滴注5-Fu；分別采集兩組血樣、肝臟和胰腺組織標(biāo)本，測定5-Fu濃度。實驗結(jié)果為動脈灌注組全身藥物濃度低于靜脈輸注組，動脈灌注組平均胰腺組織濃度明顯高于靜脈輸注組。提示經(jīng)動脈局部灌注5-Fu可提高局部組織內(nèi)的藥物濃度，而正常胰腺組織、肝臟和十二指腸無藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生。國內(nèi)傅德良等［14］利用畢格犬進(jìn)行了類似的動物研究，即經(jīng)動脈胰腺局部區(qū)域灌注GEM，得到類似的實驗結(jié)果，GEM在靶器官的濃度為全身靜脈用藥濃度的10~16倍，與對照組比較，動脈灌注組胰腺及其周圍炎癥反應(yīng)明顯，腎、肺、心無病理改變；而對照組腎、肺、心則有明顯病理損傷性改變。Shamseddine A I等［15］通過臨床研究證實了GEM動脈注入比全身靜脈使用毒副作用小，局部濃度明顯提高，臨床效果滿意。此外，Ⅲ期臨床試驗也證實了TAI治療中晚期胰腺癌具有較高的臨床緩解率及生存率。韓國宏等［16］采用藥盒系統(tǒng)治療胰腺癌，TAI組有效率60.2%，生存期3～34個月，中位生存期13.5個月，全身靜脈化療組有效率34.7%，生存期1～13個月，中位生存期6.2個月。兩組有效率和生存時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，顯示TAI可顯著提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。同時，國內(nèi)學(xué)者對胰腺癌的TAI與全身靜脈化療進(jìn)行META分析，結(jié)果顯示經(jīng)導(dǎo)管動脈局部化療灌注較外周靜脈化療能明顯提高中晚期胰腺癌的1年生存率和臨床受益率［17］。TAI在術(shù)后輔助治療也顯示較好的療效，如最近Ⅲ期臨床研究中將TAI聯(lián)合放療作為胰腺癌術(shù)后輔助治療，結(jié)果顯示能延長患者中位生存期，降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，可能對總生存時間有益［18］。

由于胰腺生理功能的特殊性，胰腺腫瘤與胰腺正常組織間存在廣泛的交通支，胰腺腫瘤大多數(shù)缺乏血供，因此栓塞劑進(jìn)入正常胰腺組織的可能性大，并發(fā)癥嚴(yán)重，且對腫瘤組織難以形成理想的栓塞。但俄羅斯學(xué)者Tarazov P J等［19］試用碘油化療藥乳化劑對8例胰腺癌患者腫瘤血管進(jìn)行超選擇性栓塞化療，同時用奧曲肽預(yù)防胰腺炎發(fā)生，取得良好療效，沒有嚴(yán)重并發(fā)癥產(chǎn)生。胰腺癌的化療栓塞的療效與并發(fā)癥的發(fā)生率缺乏大量臨床證據(jù)，尚需進(jìn)一步的證實。

近年來，胰腺癌的TAI治療中出現(xiàn)的雙灌注化療（即對腹腔干和腸系膜上動脈同時或先后行灌注）對小腸的毒性較重，其療效有待于進(jìn)一步評價［20-21］。國內(nèi)，有學(xué)者將熱灌注化療運(yùn)用于胰腺癌的治療，治療組6個月、9個月、1年累積生存率分別可達(dá)92.9%、85.7%、21.4%［22］，其療效尚待進(jìn)一步評價。

2 放射性粒子永久植入

放射性粒子永久植入技術(shù)在國內(nèi)外已經(jīng)應(yīng)用于多種惡性腫瘤的臨床治療，我國較國外開展較晚。近年來隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)及粒子植入技術(shù)的進(jìn)步，通過粒子植入治療胰腺癌的報道逐年增多。放置粒子的方法有術(shù)中植入、經(jīng)CT及B超引導(dǎo)下的粒子植入，放射粒子多用125I。由于胰腺癌對放射線有較強(qiáng)的抵抗性，且125I粒子有效半徑短、半衰期長，采用較為精確的治療計劃系統(tǒng)及粒子植入系統(tǒng)，植入多粒粒子，釋放的γ射線能有效覆蓋腫瘤以及亞腫瘤區(qū)域，能持續(xù)對腫瘤起放療作用，使得粒子植入對中晚期胰腺癌的殺傷作用較放射外照射明顯提高，且具有低并發(fā)癥的優(yōu)點(diǎn)［23-24］。Wang Junjie 等［25］對 14 名不能切除的胰腺癌患者行術(shù)中超聲引導(dǎo)下125I粒子植入，術(shù)后87.5%的患者疼痛不同程度的緩解，有效率達(dá)78.6%，1年、3年和5年存活率分別為33.9%、16.9%和7.8%。無新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶達(dá)78.6%，中位生存期達(dá)10個月。表明125I粒子植入可有效緩解疼痛，并在一定程度上可延長中晚期胰腺癌患者的生存期，同時提高患者的生活質(zhì)量。周正等［26］在臨床研究中也得到了類似結(jié)果。

此外，臨床中125I粒子植入聯(lián)合其他方法治療中晚期胰腺癌，取得了較單獨(dú)125I粒子植入更為理想的療效。Zou Y P等［27］對失去手術(shù)機(jī)會的中晚期胰腺癌患者行術(shù)中射頻消融并125I粒子植入，血清CA19-9 由（512±86）U/mL（術(shù)前）分別降至（176±64）U/mL（術(shù)后 1個月）、（108±42）U/mL（術(shù)后 3個月）和（114±48）U/mL（術(shù)后 6個月）；疼痛評分也由（5.86±1.92）分（術(shù)前）分別降至（2.65±1.04）分（術(shù)后 7 d）、（1.65±0.88）分（術(shù)后 1個月）和（2.03±1.16）分（術(shù)后3個月）。此研究中術(shù)后6個月病情完全有效、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展的比率分別為21.8%、56.3%、15.6%和6.3%，中位生存期17.5個月。結(jié)果顯示射頻消融聯(lián)合125I粒子植入對于失去手術(shù)機(jī)會的中晚期胰腺癌是一種安全、可行和有效的治療方法，且并發(fā)癥少，可有效延長患者的生存時間。125I粒子植入聯(lián)合冰凍手術(shù)治療局部受侵犯胰腺癌的初步研究顯示患者中位生存期為16.2個月，1年生存率為53.1%，可明顯延長患者生存期。研究中還發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例冰凍手術(shù)后出現(xiàn)上腹部疼痛及血淀粉酶輕度升高，但未出現(xiàn)125I粒子植入的相關(guān)并發(fā)癥［28］。因此，125I粒子植入可作為一種治療失去手術(shù)機(jī)會的中晚期胰腺癌的安全、有效的方法。

3 胰腺癌繼發(fā)癥狀的介入治療

梗阻性黃疸及十二指腸梗阻是中、晚期胰腺癌最常見也是最需及時解決的臨床癥狀，經(jīng)皮肝穿刺膽管造影及引流術(shù)（PTCD）與內(nèi)窺鏡膽胰管造影（EPCP）行內(nèi)支架植入術(shù)是目前解除胰腺癌所致阻塞性黃疸的主要方法之一。目前PTCD及EPCP均已標(biāo)準(zhǔn)化，臨床廣泛應(yīng)用，臨床效果好，技術(shù)成功率在90%以上。PTBD多用在內(nèi)鏡下放置支架失敗或十二指腸嚴(yán)重梗阻時內(nèi)鏡無法到達(dá)梗阻遠(yuǎn)端者，目前很少作為梗阻性黃疸的首選治療方法。但經(jīng)皮膽道引流或經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)仍占據(jù)著重要地位，尤其是在內(nèi)鏡治療失敗時，仍是必需的選擇。經(jīng)內(nèi)窺鏡支架植入技術(shù)失敗率約為10%，而通過PTBD技術(shù)體外引流或內(nèi)支架植入，減輕黃疸效果可靠，適應(yīng)范圍更廣［29］。

經(jīng)口內(nèi)支架植入術(shù)已于臨床中用于解除十二指腸梗阻，可迅速取得良好的臨床療效。自膨式金屬支架已成為惡性腸梗阻的有效的姑息治療手段。經(jīng)口植入內(nèi)支架術(shù)與開腹或經(jīng)腹腔鏡的改道手術(shù)相比具有創(chuàng)傷小、操作簡便、可重復(fù)進(jìn)行等特點(diǎn)。支架一經(jīng)植入迅速消除十二指腸梗阻癥狀，無需全身麻醉等措施，DSA下植入的效果更好，可觀察梗阻范圍及支架整體釋放的情況。且致殘率和病死率低，住院時間短，總的治療費(fèi)用更低。文獻(xiàn)報道經(jīng)口植入十二指腸支架的并發(fā)癥的發(fā)生率很低，而技術(shù)成功率和術(shù)后通暢率很滿意［30］。

中、晚期胰腺癌的癌性疼痛劇烈而持久，患者多無法忍受，藥物鎮(zhèn)痛在晚期胰腺癌患者中效果差。胰腺癌引起疼痛的主要原因為腫瘤浸潤到腹膜后腹腔神經(jīng)叢所致。在影像設(shè)備（如CT、超聲）引導(dǎo)下，經(jīng)皮腹腔神經(jīng)阻滯術(shù)可很好地緩解患者的疼痛［2］，且具有創(chuàng)傷小、止痛效果理想等優(yōu)點(diǎn)。汪濤等［31］報道25例病人經(jīng)介入方法行神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)后，有24例病人疼痛癥狀得以緩解，最長隨訪時間為102 d，止痛效果良好，病人可減少或停用止痛藥物及麻醉藥。

患者發(fā)現(xiàn)罹患胰腺癌時多已是中晚期，絕大多數(shù)是以胰腺癌的相關(guān)癥狀出現(xiàn)，如：阻塞性黃疸、十二指腸梗阻及背部的頑固性疼痛等癥狀。治療過程中往往需結(jié)合多種介入治療方法，先解除患者相關(guān)癥狀，改善患者基本身體狀況，再對胰腺癌病灶進(jìn)行姑息治療，現(xiàn)在這種多介入聯(lián)合的治療方式已被臨床廣泛認(rèn)可。近年來胰腺癌的基因治療也對介入治療提出了新的挑戰(zhàn)，介入治療可能成為基因治療的轉(zhuǎn)染途徑的一部分，已成為胰腺癌治療研究的熱點(diǎn)，具有廣闊的研究前景。

［1］吳健雄，邵永孚，榮維淇，等.178例胰頭癌的診治分析［J］.中華腫瘤雜志，2002，24（5）：497-500.

［2］石海峰，金征宇.介入放射學(xué)在中晚期胰腺癌治療中的作用［J］.中華放射學(xué)雜志，2002，36（9）：851-853.

［3］吳建新，王興鵬，徐家裕.胰腺癌流行病學(xué)的研究現(xiàn)狀［J］.臨床內(nèi)科雜志，2000，17（3）：189-191.

［4］Campen C J，Dragovich T，Baker A F.Management strategies in pancreatic cancer［J］.Am J Health Syst Pharm，2011，68（7）：573-584.

［5］Davis J L，Pandalai P，Ripley R T，et al.Regional chemotherapy in locally advanced pancreatic cancer：RECLAP trial［J］.Trials，2011，12（1）：129.

［6］鄭家平，葉強(qiáng)，顧偉中.胰腺癌的血管介入治療［J］.介入放射學(xué)雜志，2004，13（4）：373-375.

［7］鄭宗富，劉奇才，徐美華.戊型肝炎病毒感染與胰腺癌發(fā)病的相關(guān)性臨床分析［J］.山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，10（2）：18-21.

［8］傅德良，倪泉興，虞先浚，等.胰腺區(qū)域性動脈灌注治療胰腺癌的實驗研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，82（4）：371-375.

［9］Hayashibe A，Kameyama M，Shinbo M，et al.Clinical results on intra-arterial adjuvant chemotherapy for prevention of liver metastasis following curative resection of pancreatic cancer［J］.Ann Surg Oncol，2007，14（3）：190-194.

［10］Papachristou E，Link K H，Schoenberg M H，et al.Regional celiac artery infusion in the adjuvant treatment of pancreatic cancer［J］.Anticancer Res，2003，23（2）：831-834.

［11］Gelibter A，Malaguti P，Di Cosimo S，et al.Fixed doserate gemcitabine infusion as firstline treatment for advancedstage carcinoma of the pancreas and biliary tree［J］.Cancer，2005，104（5）：1237-1245.

［12］Aristu J，Canon R，Pardo F，etal.Surgicalresection after preoperative chemoradiotherapy benefits selected patients with unresectable pancreatic cancer［J］.Am J Clin Oncol，2003，26（l）：30-36.

［13］Mitsutsuji M，Suzuki Y，Iwanaga Y，et al.An experimental study on the pharmacokinetics of 5-fluorouracil regional chemotherapy for pancreatic cancer［J］.Ann Surg Oncol，2003，10（7）：546-550.

［14］傅德良，倪泉興，虞先浚，等.胰腺區(qū)域性動脈灌注治療胰腺癌的實驗研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，82（6）：371－375.

［15］Shamseddine A I，Khalifeh M J，Mourad F H，et al.Comparative pharmacokinetics and metabolicpathway of gemcitabine during intravenous and intra-arterial delivery in unresectable pancreatic cancer patients［J］.Clin Pharmacokinet，2005，44（9）：957-967.

［16］韓國宏，殷占新，孟祥杰，等.經(jīng)皮左鎖骨下動脈化療藥盒植入治療胰腺癌的臨床研究［J］.中華消化雜志，2005，25（6）：348-350.

［17］洪國斌，周經(jīng)興，許林鋒，等.中晚期胰腺癌介入治療與外周靜脈化療療效比較的META 分析［J］.實用放射學(xué)雜志，2004，20（3）：350-353.

［18］Morak M J，vander Gaast A，Incrocci L，et al.Adjuvant intra-arterial chemotherapy and radiotherapy versus surgery alone in resectable pancreatic and periampullary cancer：a prospective randomized controlled trial［J］.Ann Surg，2008，248（6）：1031-1041.

［19］Tarazov P J，Pavlovskij A V，Granov D A，et al.Oily chemoembolization of pancreatic head adenocarcinoma［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2001，24（1）：424-426.

［20］Tanaka T，Sakaguchi H，Sho M，et al.A novel interventional radiology technique for arterial infusion chemotherapy against advanced pancreatic cancer［J］.Am J Roentgenol，2009，192（4）：168-177.

［21］Tanaka T，Yamamoto K，Sho M，et al.Pharmacokinetic evaluation of pancreatic arterial infusion chemotherapy after unification of the blood supply in an animal model［J］.J Vasc Interv Radiol，2010，21（1）：116-121.

［22］劉琳，李任飛，申寶忠.動脈置管熱灌注化療治療胰腺癌的療效觀察［J］.腫瘤防治研究，2009，36（7）：611-614.

［23］張福君，吳沛宏.CT導(dǎo)引下125I粒子植入治療胰腺癌［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（4）：223-227.

［24］Wang J，Wang J，Liao A，et al.The direct biologic effects of radioactive125I seeds on pancreatic cancer cells PANC-1，at continuous lowdose rates［J］.Cancer Biother Radiopharm，2009，24（4）：409-416.

［25］Wang Junjie，Jiang Yuliang，Li Jinna，et al.Intraoperative ultrasoundguided iodine-125 seed implantation for unresectable pancreatic carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2008，14（10）：1603-1611.

［26］周正，宋立偉，杜云峰，等.術(shù)中超聲引導(dǎo)下125I放射粒子植入治療浸潤性胰腺癌 26 例臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床，2007，34（14）：834-836.

［27］Zou Y P，Li W M，Zheng F，et al.Intraoperative radiofrequency ablation combined with 125 iodine seed implantation for unresectable pancreatic cancer［J］.World J Gastroenterol，2010，16（40）：5104-5110.

［28］Xu K C，Niu L Z，Hu Y Z，et al.A pilot study on combination of cryosurgery and 125 iodine seed implantation for treatment of locally advanced pancreatic cancer［J］.Surg Clin North Am，2009，89（1）：115-121.

［29］黃強(qiáng)，翟仁友.中晚期胰腺癌的介入治療［J］.中國介入放射學(xué)，2008，2（1）：77-82.

［30］Huang Q，Dai D K，Qian X J，et al.Treatment of gastric outlet and duodenal obstructions with uncovered expandable metal stents［J］.World J Gastroenterology，2007，40（13）：5376-5379.

［31］汪濤，田伏洲，蔡忠紅，等.胰腺癌疼痛治療-超聲介入腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯［J］.中華肝膽外科雜志，2001，7（3）：149.