岳美穎，賈 波，李曉紅，鐘 強(qiáng)

（成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都610075）

克羅恩病（Crohn’s disease，CD），又稱節(jié)段性結(jié)腸炎、肉芽腫性回腸炎或回腸結(jié)腸炎。西方歐美發(fā)達(dá)國家常見，我國CD發(fā)病率雖不及歐美國家，但近些年有明顯上升趨勢。CD病因及發(fā)病機(jī)制迄今未明，認(rèn)為可能系多種因素的綜合作用，主要包括環(huán)境、感染、遺傳以及免疫等因素［1-6］。近幾年來，隨著對CD研究的深入，尤其是國外學(xué)者的研究，發(fā)現(xiàn)胃腸激素與CD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

在胃腸道的黏膜內(nèi)存在有數(shù)十種內(nèi)分泌細(xì)胞，它們分泌的激素稱為胃腸激素，因在化學(xué)性質(zhì)上都屬于肽類，故又名胃腸多肽。他們可作為循環(huán)激素起作用，也可作為旁分泌物在局部起作用或者分泌入腸腔發(fā)揮作用。胃腸激素廣泛分布于胃腸道黏膜和內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)，對胃腸道平滑肌運(yùn)動、黏膜腺體的分泌、血液供應(yīng)、局部炎性細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子都有重要的調(diào)節(jié)作用。目前已證實(shí)的胃腸激素有血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、P 物質(zhì)（substance P，SP）、神經(jīng)降壓素（neurotensin，NT）、生長抑素（somatostatin，SS）等 50多種。其中VIP和SP在CD發(fā)病中起重要作用。

1 VIP與CD

VIP是一種堿性腸肽，由28個氨基酸殘基組成，廣泛分布于全身各個系統(tǒng)，以胃腸道的分布最為廣泛，尤其是結(jié)腸和十二指腸含量最多，主要分布在黏膜的內(nèi)分泌細(xì)胞和黏膜下的細(xì)微神經(jīng)纖維、腸肌神經(jīng)叢。VIP有3種受體：VPAC1、VPAC2和 PAC1，在腸道內(nèi)的主要是 VPAC1。VIP有舒張血管、抗炎、免疫抑制、激素分泌和舒張平滑肌等作用，在消化道的生理作用為松弛消化道平滑肌，刺激腸道及胰腺的分泌，參與調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動。VIP需與其受體結(jié)合后，通過一系列信號傳遞途徑才能發(fā)揮其生理作用。

Morise K等［7］研究表明VIP主要通過cAMP依賴的蛋白激酶途徑和NO相關(guān)性途徑介導(dǎo)胃腸道平滑肌舒張。Toumi F等［8］研究表明，在腸上皮細(xì)胞，VIP通過 PKA 非依賴性途徑和MAPK依賴性途徑刺激IL-8產(chǎn)生，說明VIP通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞IL-8的分泌來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。VIP可通過激活T細(xì)胞受體，降低IL-2 mRNA的轉(zhuǎn)錄及其穩(wěn)定性，使IL-2 mRNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)下調(diào)；而IL-2的降低又可減少T細(xì)胞的增生，繼而影響T細(xì)胞的功能，使IL-4的合成降低。由此可見VIP和細(xì)胞因子的異常變化，可能是 CD 發(fā)生的機(jī)制之一［9］。

有學(xué)者用免疫組化的方法觀察到，CD病變嚴(yán)重部位VIP神經(jīng)減少，即使在炎癥消退和靜息狀態(tài)下也是減少的，并且和腺管的減少一致。而在血管過多的病變處，VIP卻是增多的。Belai A等［10］以正?；啬c組織作對照，將9例CD病患者回腸標(biāo)本按組織層次分離，然后用免疫組化方法觀察神經(jīng)肽類和神經(jīng)纖維的免疫活性，發(fā)現(xiàn)CD患者回腸病變部位的肌層神經(jīng)叢中VIP增多，環(huán)狀肌層中VIP神經(jīng)免疫活性增高。說明胃腸激素分泌紊亂是CD發(fā)生機(jī)制之一。賈波等［11］研究表明，VIP含量升高，能使乙狀結(jié)腸平滑肌松弛，使糞便在乙狀結(jié)腸停留時間過短，水分不能完全吸收，且VIP還能刺激腸道水分、電解質(zhì)的分泌，引起大便稀溏，大便次數(shù)增多，從而與CD腹瀉關(guān)系密切。研究表明神經(jīng)軸突的破壞可導(dǎo)致胃腸激素的釋放和表達(dá)增多，引發(fā)胃腸激素間的相互作用平衡的紊亂，胃腸激素的病理作用在一定程度上促進(jìn)炎癥加速惡化以及神經(jīng)軸突的進(jìn)一步破壞，終使胃腸激素耗竭，失去對胃腸黏膜的保護(hù)作用，使炎癥破壞程度加深。在治療方面，VIP通過調(diào)控TLR2和TLR4受體可以起到治療CD的中介作用［12］。

2 SP與CD

SP是由速激肽家族的前速激肽原A基因轉(zhuǎn)錄、翻譯加工產(chǎn)生的。各種有害刺激均可誘導(dǎo)產(chǎn)生前激肽原A基因的表達(dá)和SP的合成。SP廣泛分布于腦、脊髓、外周神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)中，主要在體內(nèi)作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，在免疫系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。SP作用是通過效應(yīng)細(xì)胞上的神經(jīng)激肽1受體（NK-1R）、神經(jīng)激肽2受體（NK-2R）和神經(jīng)激肽3受體（NK-3R）3種受體介導(dǎo)的。研究表明，SP是通過NK-1R調(diào)控腸道功能，例如腸道黏膜的通透性，腸道的蠕動，氯化物的分泌以及腸道炎癥。SP增強(qiáng)腸道黏膜的通透性是通過促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放大量的血清素和組胺等介質(zhì)，作用于血管，從而使血管擴(kuò)張、增強(qiáng)其通透性的［13］。在胃腸道受到刺激時，SP釋放進(jìn)入局部組織，與效應(yīng)細(xì)胞表面的NK-1R結(jié)合（它是與SP親和力最大的神經(jīng)激肽受體），從而介入炎癥反應(yīng)。

石欣等［14］的實(shí)驗(yàn)研究表明，SP是神經(jīng)纖維與炎癥細(xì)胞之間相互作用的介質(zhì)，它與NK-1R結(jié)合后，可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集，引發(fā)各種炎癥介質(zhì)分子的連鎖式釋放。同時，血漿和組織液外滲增加，加劇腸管的病理改變，加重CD的臨床癥狀。Mantyh C R等［15］研究顯示CD患者腸組織集合淋巴結(jié)、小血管、小腸神經(jīng)元等SP受體表達(dá)升高。Goode T等［16］的研究也表明NK-1R及NK-1R mRNA在CD結(jié)腸組織中表達(dá)上調(diào)。而一些非肽類NK-1R拮抗劑可以通過NK-1R抑制SP起到治療CD的作用。劉慧榮等［17］研究結(jié)果顯示，在CD模型大鼠結(jié)腸黏膜中，SP、NK-1R均有較強(qiáng)表達(dá)，與正常組大鼠相比，表達(dá)異常升高，提示SP、NK-1R參與了大鼠CD的發(fā)病過程。

研究證明SP具有一系列免疫調(diào)節(jié)作用，它既能增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞的吞噬和趨化作用，又能促進(jìn)T細(xì)胞的增生，促進(jìn)B細(xì)胞的合成和分泌免疫球蛋白，特別是IgA和IgM，并可刺激肥大細(xì)胞釋放組胺，刺激單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、TNF、IL-6等促炎因子的釋放，從而參與CD的炎癥反應(yīng)。

3 結(jié)語

綜上所述，近幾年來針對CD發(fā)病機(jī)制，從宏觀上沒有大的突破，但隨著實(shí)驗(yàn)研究的不斷推進(jìn)，在微觀上有了一定的進(jìn)展，如CD發(fā)病與胃腸激素關(guān)系的研究。國外對其關(guān)系研究較深入和全面，國內(nèi)由于發(fā)病率低，加之對其不夠重視，因此在胃腸激素方面的研究還是比較晚且不夠深入。雖然這方面的實(shí)驗(yàn)研究已有很多，但從CD的中醫(yī)證型上來看，是否不同證型的CD與胃腸激素的關(guān)聯(lián)都是同樣密切，缺乏相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究，希望以后可以彌補(bǔ)這個空白。

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