鄭春霞 綜述 劉志紅 審校

在遺傳因素、感染、藥物等致病因素下,足細胞裂孔膜分子/骨架蛋白、極性、分化狀態(tài)和表型等發(fā)生改變,最終導(dǎo)致足細胞損傷、蛋白尿產(chǎn)生。同時,人們也逐漸認識到足細胞易于遭受免疫系統(tǒng)的攻擊而受到損傷,并且足細胞特定的分子表型使其具有主動參與腎小球局部免疫反應(yīng)的能力。另外,研究發(fā)現(xiàn),免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、鈣神經(jīng)蛋白抑制劑[環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)]、雷公藤甲素具有保護和修復(fù)足細胞損傷的作用。以上研究提示,足細胞具有免疫細胞樣的潛能,在其本身的損傷及修復(fù)、介導(dǎo)腎小球局部免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,并且足細胞和免疫細胞之間可能具有密切的聯(lián)系。本文將對足細胞的免疫活性及免疫性損傷、足細胞與免疫系統(tǒng)的關(guān)系等研究進展做一綜述,以期對足細胞和免疫系統(tǒng)在腎小球疾病中扮演的角色有更多的新認識。

足細胞表達的免疫活性分子

補體和補體調(diào)節(jié)蛋白原代培養(yǎng)的人足細胞生理情況下即合成和分泌補體C3,并且在炎癥性因子γ干擾素刺激下合成增加。生理情況下,腎小球足細胞產(chǎn)生的C3能夠抵御外界入侵的病原刺激,保護局部組織。腎小球疾病的一個重要發(fā)病機制是毛細血管上皮側(cè)抗原、抗體和補體間的相互作用。一方面,C3激活可以導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成減少、崩解增加；另一方面,C3激活后促使血管活性物質(zhì)和趨化因子產(chǎn)生增多,從而招募更多的炎癥介質(zhì)進入腎小球。補體激活過程中會產(chǎn)生促炎的補體成分C5a。在免疫復(fù)合物性疾病和缺血/再灌注損傷中,C5a是觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的重要介質(zhì)[1]。膜性腎病(MN)患者足細胞C5a受體(C5aR)表達明顯增加,因此C5a/C5aR的相互作用在MN足細胞損傷中可能起著重要作用[2]。此外,在腎臟發(fā)育的毛細血管袢階段足細胞就開始表達補體受體1(CR1,或C3b 受體,或CD35),均勻分布于胞體和足突的胞膜上。CR1,作為補體Ⅰ因子的輔因子,表達于大多數(shù)循環(huán)細胞包括:紅細胞、白細胞、單核細胞和淋巴細胞。CR1是足細胞唯一的生理性補體合成阻斷劑,結(jié)合并滅活補體的裂解產(chǎn)物,促進免疫復(fù)合物的清除,保護足細胞免受補體介導(dǎo)的損傷。已有文獻報道,幾種不同種類的腎小球疾病[狼瘡性腎炎(LN)、IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、微小病變性腎病(MCD)、MN]CR1在足細胞表達合成均減少,使足細胞易于遭受補體的攻擊(如膜攻擊復(fù)合物C5b-9)[3]。

補體調(diào)節(jié)蛋白包括Crry、CD59 和衰變加速因子 (DAF，即CD55),對限制足細胞補體激活發(fā)揮舉足輕重的作用。足細胞表達的Crry和CD59抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C5b-9的組裝,從而保護抗體-補體激活介導(dǎo)的足細胞損傷。此外,人腎活檢組織足細胞和體外培養(yǎng)的人足細胞均可檢測到DAF。在腎毒性血清腎炎小鼠模型中DAF缺失后導(dǎo)致嚴重的足突融合,提示DAF能夠保護補體介導(dǎo)的足細胞損傷[4]。

新生兒Fc受體 (FcRn),是MHC Ⅰ類樣分子,也稱為白蛋白和IgG的轉(zhuǎn)運受體,介導(dǎo)IgG的上皮轉(zhuǎn)運,保護IgG和白蛋白免受水解,延長兩者在血清中的半衰期。人和動物足細胞表達FcRn,存在于細胞內(nèi)吞體內(nèi),阻止IgG的內(nèi)化,使其再循環(huán)至細胞表面[5]。缺乏FcRn的小鼠表現(xiàn)為隨著月齡增加,IgG不斷聚集在腎小球基膜(GBM)上,并且腎小球?qū)δI毒性血清的損傷敏感性增加[6]。

細胞因子及其受體、趨化因子在生理和病理情況下,人、大鼠和小鼠足細胞均表達細胞因子白細胞介素4(IL-4)、IL-10和IL-13受體。IL-4和IL-13刺激體外培養(yǎng)的足細胞后,足細胞的骨架結(jié)構(gòu)和細胞間連接蛋白發(fā)生破壞,通透性增加,提示IL-4和IL-13可通過與其受體結(jié)合損傷足細胞[7,8]。此外,體外培養(yǎng)人足細胞和腎組織均觀察到足細胞表達功能性CCR(CCR4,CCR8,CCR9,CCR10)和CXCR(CXCR1,CXCR3,CXCR4,CXCR5)類趨化因子的受體,這些受體與相應(yīng)趨化因子結(jié)合促進足細胞胞質(zhì)Ca2+和氧自由基產(chǎn)生,參與足細胞損傷[9]。并且研究還發(fā)現(xiàn),足細胞自身可以產(chǎn)生IL-8(CXCR1/CXCR2的配體),因此足細胞CXCR1能夠通過自分泌的方式被活化。已有研究表明,在急性免疫復(fù)合物介導(dǎo)的動物模型中,應(yīng)用IL-8的中和抗體能夠明顯減少蛋白尿、減輕足突融合的程度,提示足細胞分泌的IL-8通過自分泌方式參與腎小球疾病的足細胞損傷[10]。在MCD、FSGS和MN早期,足細胞表達炎癥介質(zhì)IL-1 alpha/beta明顯增加,并伴隨IL-1 I 型受體(IL-1 RI)表達增加,而在疾病后期出現(xiàn)腎小球細胞增生和硬化的階段IL-1RI表達減少,提示這些分子與足細胞的損傷和修復(fù)、腎小球局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。體外培養(yǎng)的足細胞在志賀毒素(Stx)刺激下炎癥性細胞因子IL-1、IL-6 和腫瘤壞死因子(TNF)表達均增加,STx與脂多糖(LPS)聯(lián)合刺激下這三種細胞因子表達明顯增加[11]。在小鼠抗GBM腎炎模型和人MN患者中,足細胞能夠產(chǎn)生TNF-α,導(dǎo)致自身的損傷和加重腎小球炎癥性損傷。

Toll樣受體(TLRs) 最初TLRs被發(fā)現(xiàn)是機體先天免疫系統(tǒng)的感應(yīng)器,對外界病原體(包括微生物胞壁的成分、核酸等)危險信號作出反應(yīng)的一類分子。隨后發(fā)現(xiàn)機體的內(nèi)源性成分,如ds-DNA、RNA和纖維蛋白原等均可激活TLRs,并認為TLRs可能是介導(dǎo)炎癥性腎臟疾病的候選分子。生理情況下,人、小鼠腎小球足細胞和體外培養(yǎng)的足細胞均可表達TLR-4。TLR-4的配體LPS、脂質(zhì)A和纖維蛋白原(內(nèi)源性配體)刺激體外培養(yǎng)的小鼠足細胞后,導(dǎo)致CCL(CCL2,CCL7,CCL3,CCL5)和CXCL(CXCL1,CXCL5,CXCL7,CXCL9,CXCL11,CXCL13)類趨化因子表達增加。在冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn),足細胞TLR-4表達增加,導(dǎo)致趨化因子合成和分泌增加,促進白細胞的招募、腎小球損傷[12]。該研究表明在內(nèi)外源性TLR-4配體的刺激下,足細胞通過上調(diào)TLR-4、促使促炎癥趨化因子產(chǎn)生,主動參與招募炎癥細胞,導(dǎo)致腎小球損傷。此外,抗GBM抗體和脂質(zhì)A誘導(dǎo)的動物模型中,足細胞高表達的TLR-4促進CXCL1和CXCL2趨化因子表達增加,加重腎小球損傷[13]。B細胞和樹突狀細胞表達的TLR-7和TLR-9被認為是參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的重要分子。最近研究顯示,兒童期起病的活動性LN足細胞表達TLR-9增加,伴隨足細胞裂孔膜蛋白nephrin、podocin和synatopodin表達減少,同時患者表現(xiàn)為蛋白尿和高滴度抗ds-DNA抗體、低補體[14]。因此,病理情況下,TLRs將先天免疫系統(tǒng)與足細胞相聯(lián)系,介導(dǎo)足細胞和腎小球的損傷。

共刺激分子動物實驗發(fā)現(xiàn),共刺激分子B7-1(CD80)表達于不同致病因素(遺傳性、藥物性、免疫介導(dǎo)、細菌毒素)所致腎病綜合征模型的足細胞[15]。LPS刺激體外培養(yǎng)的足細胞后,通過TLR4介導(dǎo)B7-1表達增加,導(dǎo)致足細胞出現(xiàn)細胞骨架破壞。LN患者和LN小鼠模型足細胞表達B7-1的強度與蛋白尿的程度呈正相關(guān)。此外,在GBM腎小球腎炎中,足細胞表達的B7-1還可能起著招募T細胞到GBM破壞處,促進進一步的炎癥反應(yīng)。壞死性新月體腎炎大鼠模型足細胞和體外培養(yǎng)的大鼠足細胞經(jīng)干擾素γ刺激后均可表達MHC Ⅰ/ⅡI分子、細胞間黏附分子1(ICAM-1),表明細胞因子可以誘導(dǎo)足細胞將抗原遞呈給浸潤的T細胞[16]。是否足細胞是一種抗原遞呈細胞尚不能定論,但有學(xué)者提出足細胞是機體先天免疫系統(tǒng)的一個新成員。最近的一項研究發(fā)現(xiàn),與正常人相比,MCD患者尿B7-1排泄明顯增加,但FSGS患者并沒有此現(xiàn)象。并且在MCD復(fù)發(fā)的患者足細胞表達B7-1,而MCD緩解和FSGS患者足細胞不表達B7-1。該研究提出尿B7-1檢測可以用于鑒別MCD和FSGS[17,18]。Poly(I:C) (polyinosinic-polycytidylic acid,一種病毒RNA)刺激體外培養(yǎng)的足細胞,通過激活TLR-3、介導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和IL-10的表達。調(diào)節(jié)性T細胞表達的CTLA-4、IL-10和TGF-β起著抑制免疫反應(yīng)的作用。由上可見,足細胞既可以表達B細胞和樹突細胞的抗原成分B7-1,又可以表達調(diào)節(jié)性T細胞相關(guān)細胞因子CTLA-4,這兩個分子在損傷刺激情況下介導(dǎo)足細胞的損傷。因此,足細胞免疫活性的激活在腎小球疾病中的意義值得關(guān)注。

免疫系統(tǒng)異常與足細胞損傷

人們對免疫系統(tǒng)異常與腎小球疾病相關(guān)聯(lián)的認識始于MCD。迄今為止,盡管MCD免疫發(fā)病機制的證據(jù)還是間接的:腎小球內(nèi)沒有免疫細胞浸潤、沒有免疫球蛋白和補體沉積,但有幾點不容忽視:過敏、病毒感染等誘發(fā)MCD；MCD糖皮質(zhì)激素治療有效；MCD患者體內(nèi)Th2類細胞因子占優(yōu)勢[19]；足細胞表達細胞因子和趨化因子受體使其具備對免疫系統(tǒng)作出反應(yīng)的能力[7,9]。近期的研究表明MCD體內(nèi)功能異常的調(diào)節(jié)性T細胞無法調(diào)節(jié)足細胞的應(yīng)激狀態(tài)而導(dǎo)致足細胞的持續(xù)損傷。FSGS患者體內(nèi)“通透因子(循環(huán)因子)”能夠?qū)е伦慵毎苯訐p傷[20],而這種通透因子可能是某種T淋巴細胞產(chǎn)生、或通透因子刺激T淋巴細胞,進而導(dǎo)致足細胞的損傷[21]。也有研究提示,兒童發(fā)育早期胸腺中未成熟的T細胞(前體CD34+細胞)過度釋放或循環(huán)中低成熟度的T細胞(CD2+)導(dǎo)致特發(fā)性腎病綜合征的發(fā)生,而不是外周循環(huán)中成熟的T細胞[22]。動物實驗也支持這個觀點。此外,多中心臨床試驗觀察到,抗CD20單克隆抗體(Rituximab,美羅華)對激素或CsA抵抗的特發(fā)性腎病綜合征有效[23]。最近研究發(fā)現(xiàn),循環(huán)中的免疫細胞可以分泌micro RNA(miRNA)作用于其他免疫細胞,調(diào)節(jié)免疫細胞間的通訊和抗原遞呈[24]。如果免疫細胞分泌的miRNA可以作用于腎臟足細胞或其他固有細胞,那么無疑將為認識免疫系統(tǒng)和腎臟疾病的關(guān)系提供新的研究思路。

免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎中,MN腎小球上皮下免疫復(fù)合物激活補體形成膜攻擊復(fù)合物C5b-9,通過誘導(dǎo)足細胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧、DNA損傷、炎性介質(zhì)等導(dǎo)致足細胞骨架蛋白破壞,足細胞損傷。特發(fā)性MN患者體內(nèi)磷脂酶A2受體(PLA2R)的發(fā)現(xiàn)為我們認識MN是由抗足細胞表面抗原成分的抗體介導(dǎo)的自身免疫性腎臟病提供了直接的證據(jù)[25,26]。是否還有新的抗足細胞抗體有待進一步研究。而對于LN,有研究認為足細胞損傷不都是由于免疫復(fù)合物所導(dǎo)致的。伴大量蛋白尿的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎小球內(nèi)可以沒有免疫復(fù)合物沉積,但都突出表現(xiàn)為足細胞損傷[27]。將MRL-lpr/lpr和(NZB×SWR)F1 小鼠體內(nèi)的抗DNA抗體注入正常小鼠,發(fā)現(xiàn)抗DNA抗體可以通過激活補體或進入足細胞胞質(zhì)進而轉(zhuǎn)位至胞核,引起蛋白尿。LN患者血中的抗dsDNA抗體可以直接與足細胞相關(guān)蛋白如α-輔肌動蛋白4作用引起足細胞損傷。這些研究提示,LN的蛋白尿并不完全是由免疫復(fù)合物造成的,循環(huán)中自身抗體直接損傷足細胞也是其中一個重要環(huán)節(jié),是否循環(huán)中也同時產(chǎn)生抗足細胞抗原的抗體,當然還需要更加深入細致的研究來證實。

足細胞表型變化

足細胞分化成熟的標志物包括WT-1、中性內(nèi)肽酶(NEP)、C3b 受體、腎小球上皮細胞蛋白1(GLEPP-1)、podocalyxin和synaptopodin。研究顯示,MCD和MN患者盡管出現(xiàn)大量蛋白尿和嚴重足突融合,但成熟標志物沒有變化,而塌陷型FSGS患者塌陷的腎小球中這些標志物完全消失,16%未塌陷的腎小球synatopodin消失[28]。另一項研究發(fā)現(xiàn),塌陷型FSGS患者腎小球囊腔和腎小管腔內(nèi)“鵝卵石樣”的足細胞成熟表型標志消失,代之以巨噬細胞的表型標志CD68。此外,腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的FSGS患者中,細胞型、塌陷型FSGS和節(jié)段毛細血管袢瘢痕周圍的足細胞也發(fā)生了轉(zhuǎn)分化,特征性表達巨噬細胞的表型標志[29]。足細胞表型的改變與細胞的增生有關(guān),呈現(xiàn)CD68的表型是足細胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化的結(jié)果。免疫因素誘導(dǎo)的新月體性腎炎(抗GBM腎炎和Ⅳ型LN)患者足細胞參與新月體形成,并且位于新月體外周的足細胞失去成熟的表型標志(去分化)、獲得巨噬細胞(CD68)和上皮細胞(cytokeratin)表型標志。

足細胞與免疫細胞的共同活化通路

研究發(fā)現(xiàn),鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(CsA、FK506)不僅可以通過抑制激活T細胞核因子(NFAT)阻斷T細胞的活化,還可以抑制足細胞鈣神經(jīng)蛋白的表達,從而穩(wěn)定足細胞骨架、保護和修復(fù)足細胞損傷[15]。足細胞特異性NFAT誘導(dǎo)高表達的轉(zhuǎn)基因小鼠實驗發(fā)現(xiàn),足細胞骨架破壞,蛋白尿和腎小球硬化產(chǎn)生[30]。那么,是否足細胞與淋巴細胞分享某些分子成為免疫抑制劑的共同作用靶點呢？早在1999年就有研究發(fā)現(xiàn),足細胞表達糖皮質(zhì)激素受體,以及隨后的體外實驗證實了糖皮質(zhì)激素對足細胞的直接保護作用[31]。最近的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)典型Hodgkin淋巴瘤引起的MCD患者Sternberg 細胞與足細胞共同上調(diào)c-mip分子,從而導(dǎo)致絡(luò)氨酸蛋白激酶Fyn表達下降,nephrin等裂孔膜分子失調(diào),足細胞損傷[32],同時發(fā)現(xiàn),MCD患者體內(nèi)T淋巴細胞和足細胞的c-mip表達均升高。另一項研究證實,特發(fā)性腎病綜合征包括MCD、FSGS和MN患者足細胞c-mip表達升高。LPS誘導(dǎo)的腎病綜合征小鼠和狼瘡性腎炎小鼠的足細胞表達B細胞和樹突狀細胞表面的共刺激分子B7-1[15]。此外,足細胞和免疫細胞共同表達的TLRs、CTLA-4等分子均有可能是免疫抑制劑的共同靶點。因此,在某些特定的病理條件下,如果免疫細胞和足細胞同時被活化,而且在活化過程中啟動的信號通路有相同之處,那么,一些藥物如鈣神經(jīng)蛋白抑制劑,就有可能分別從免疫抑制和足細胞保護方面發(fā)揮作用[33,34]。

小結(jié):最初的研究僅發(fā)現(xiàn)足細胞作為腎小球濾過屏障的一部分,隨后足細胞在蛋白尿產(chǎn)生中的作用逐漸被闡明；新近有關(guān)足細胞與免疫細胞的相互聯(lián)系不斷涌現(xiàn),并且這種聯(lián)系在足細胞損傷和腎小球疾病中起著重要作用,但其中的機制尚不十分明晰。相信隨著研究和認識的不斷深入,免疫細胞與足細胞的關(guān)系以及免疫細胞對足細胞和腎小球疾病的作用會被了解清楚,這將對足細胞病的發(fā)生發(fā)展和治療干預(yù)具有重要意義。

1 Heller T,Hennecke M,Baumann U,et al.Selection of a C5a receptor antagonist from phage libraries attenuating the inflammatory response in immune complex disease and ischemia/reperfusion injury.J Immunol,1999,163(2):985-994.

2 Abe K,Miyazaki M,Koji T,et al.Enhanced expression of complement C5a receptor mRNA in human diseased kidney assessed by in situ hybridization.Kidney Int,2001,60(1):137-146.

3 Moll S,Miot S,Sadallah S,et al.No complement receptor 1 stumps on podocytes in human glomerulopathies.Kidney Int,2001,59(1):160-168.

4 Lin F,Emancipator SN,Salant DJ,et al.Decay-accelerating factor confers protection against complement-mediated podocyte injury in acute nephrotoxic nephritis.Lab Invest,2002,82(5):563-569.

5 Haymann JP,Levraud JP,Bouet S,et al.Characterization and localization of the neonatal Fc receptor in adult human kidney.J Am Soc Nephrol,2000,11(4):632-639.

6 Akilesh S,Huber TB,Wu H,et al.Podocytes use FcRn to clear IgG from the glomerular basement membrane.Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(3):967-972.

7 Van Den Berg JG,Aten J,Annink C,et al.Interleukin-4 and -13 promote basolateral secretion of H(+) and cathepsin L by glomerular epithelial cells.Am J Physiol Renal Physiol,2002,282(1):F26-F33.

8 洪亦眉,劉志紅,陳朝紅,等.白細胞介素13誘導(dǎo)足細胞損傷及其作用機制.腎臟病透析與腎移植雜志,2009,18(2):140-147.

9 Huber TB,Reinhardt HC,Exner M,et al.Expression of Functional CCR and CXCR Chemokine Receptors in Podocytes.J Immunol,2002,168(12):6244-6252.

10 Wada T,Tomosugi N,Naito T,et al.Prevention of proteinuria by the administration of anti-interleukin 8 antibody in experimental acute immune complex-induced glomerulonephritis.J Exp Med,1994,180(3):1135-1140.

11 Hughes AK,Stricklett PK,Kohan DE.Shiga toxin-1 regulation of cytokine production by human glomerular epithelial cells.Nephron,2001,88(1):14-23.

12 Banas MC,Banas B,Hudkins KL,et al.TLR4 links podocytes with the innate immune system to mediate glomerular injury.J Am Soc Nephrol,2008,19(4):704-713.

13 Brown HJ,Lock HR,Wolfs TG,et al.Toll-like receptor 4 ligation on intrinsic renal cells contributes to the induction of antibody-mediated glomerulonephritis via CXCL1 and CXCL2.J Am Soc Nephrol,2007,18(6):1732-1739.

14 Machida H,Ito S,Hirose T,et al.Expression of Toll-like receptor 9 in renal podocytes in childhood-onset active and inactive lupus nephritis.Nephrol Dial Transplant,2010,25(8):2530-2537.

15 Reiser J,von Gersdorff G,Loos M,et al.Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome.J Clin Invest,2004,113(10):1390-1397.

16 Coers W,Brouwer E,Vos JT,et al.Podocyte expression of MHC class I and II and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in experimental pauci-immune crescentic glomerulonephritis.Clin Exp Immunol,1994,98(2):279-286.

17 Garin EH,Diaz LN,Mu W,et al.Urinary CD80 Excretion Increases in Idiopathic Minimal-Change Disease.J Am Soc Nephrol,2009,20(2):260-266.

18 Garin EH,Mu W,Arthur JM,et al.Urinary CD80 is elevated in minimal change disease but not in focal segmental glomerulosclerosis.Kidney Int,2010,78(3):296-302.

19 Yap HK,Cheung W,Murugasu B,et al.Th1 and Th2 Cytokine mRNA Profiles in Childhood Nephrotic Syndrome:Evidence for Increased IL-13 mRNA Expression in Relapse.J Am Soc Nephrol,1999,10(3):529-537.

20 陳朝紅,劉志紅,秦衛(wèi)松,等.利用體外培養(yǎng)足細胞針對局灶節(jié)段性腎小球硬化患者的循環(huán)因子進行檢測.腎臟病透析與腎移植雜志,2009,18(1):1-9.

21 Frank C,Herrmann M,Fernandez S,et al.Dominant T cells in idiopathic nephrotic syndrome of childhood.Kidney Int,2000,57(2):510-517.

22 Mansour H,Cheval L,Elalouf JM,et al.T-cell transcriptome analysis points up a thymic disorder in idiopathic nephrotic syndrome.Kidney Int,2005,67(6):2168-2177.

23 Guigonis V,Dallocchio A,Baudouin V,et al.Rituximab treatment for severe steroid- or cyclosporine-dependent nephrotic syndrome:a multicentric series of 22 cases.Pediatr Nephrol,2008,23(8):1269-1279.

24 Mittelbrunn M,Gutiérrez-Vázquez C,Villarroya-Beltri C,et al.Unidirectional transfer of microRNA-loaded exosomes from T cells to antigen-presenting cells.Nat Commun,2011,2:282.

25 Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy.N Engl J Med,2009,361(1):11-21.

26 Qin W,Beck LH Jr,Zeng C,et al.Anti-Phospholipase A2 Receptor Antibody in Membranous Nephropathy.J Am Soc Nephrol,2011,22(6):1137-1143.

27 Kraft SW,Schwartz MM,Korbet SM,et al.Glomerular podocytopathy in patients with systemic lupus erythematosus.J Am Soc Nephrol,2005,16(1):175-179.

28 Barisoni L,Kriz W,Mundel P,et al.The dysregulated podocyte phenotype:a novel concept in the pathogenesis of collapsing idiopathic focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy.J Am Soc Nephrol,1999,10(1):51-61.

29 Bari ty J,Bruneval P,Hill G,et al.Posttransplantation relapse of FSGS is characterized by glomerular epithelial cell transdifferentiation.J Am Soc Nephrol,2001,12(2):261-274.

30 Wang Y,Jarad G,Tripathi P,et al.Activation of NFAT signaling in podocytes causes glomerulosclerosis.J Am Soc Nephrol,2010,21(10):1657-1666.

31 Xing CY,Saleem MA,Coward RJ,et al.Direct effects of dexamethasone on human podocytes.Kidney Int,2006,70(6):1038-1045.

32 Audard V,Zhang SY,Copie-Bergman C,et al.Occurrence of minimal change nephrotic syndrome in classical Hodgkin lymphoma is closely related to the induction of c-mip in Hodgkin-Reed Sternberg cells and podocytes.Blood,2010,115(18):3756-3762.

33 Mathieson PW.Proteinuria and Immunity-An Overstated Relationship?N Engl J Med,2008,359(23):2492-2494.

34 劉志紅.足細胞病的治療:免疫抑制劑,還是足細胞保護.腎臟病與透析腎移植雜志,2010,19(1):1-3.