劉志紅 黃湘華

系統(tǒng)性淀粉樣變性是一類疾病的總稱，臨床上以免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性(AL型)最為常見，占淀粉樣變性的80%以上。AL型淀粉樣變性好發(fā)于老年人，中位診斷年齡約62歲，隨著我國人口老齡化和環(huán)境致病因素的加劇，AL型淀粉樣變性的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年升高的趨勢。筆者所在單位1979年～2002年的13 519例腎活檢結(jié)果顯示淀粉樣變性占腎活檢總數(shù)的0.5%[1]，而近年來AL型淀粉樣變性已占腎活檢總數(shù)的2%左右。國外資料表明AL型淀粉樣變性的發(fā)病率約為每年8～10例/百萬人口[2]。AL型淀粉樣變性的預后兇險，多數(shù)患者臨床進展迅速，未經(jīng)治療患者的中位生存時間僅6～15月，10年生存率<5%[3]。本期刊登的“原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性的預后及危險因素分析”一文報道了南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所對245例AL型淀粉樣變性患者的長期隨訪結(jié)果。從本組病例可知，我國AL型淀粉樣變性的患者預后較差，中位生存時間33.6月，5年生存率僅30.7%，其中合并心臟和肝臟受累、低血壓及腎功能不全者預后更差，而接受化療或干細胞移植可明顯提高患者生存率。因此，在臨床上要重視系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷和治療。

目前，我國系統(tǒng)性淀粉樣變性的診治現(xiàn)狀還存在不少問題，下面重點以AL型淀粉樣變性為例加以討論。由于對本病的認識不足，導致此類疾病的誤漏診率較高。我們每年收治的AL型淀粉樣變性患者中，部分是外院腎活檢誤診的病例，其中，誤診為微小病變、局灶節(jié)段腎小球硬化、膜性腎病較為多見。因此，在臨床上我們強調(diào)，對于表現(xiàn)為腎病綜合征的老年患者一定要注意排除AL型淀粉樣變性的可能。要做到這一點，必須健全診斷AL型淀粉樣變性相關(guān)的實驗室檢查方法，如血、尿游離輕鏈檢測、免疫固定電泳和活檢組織輕鏈染色等項目。血、尿游離輕鏈檢測及免疫固定電泳是AL型淀粉樣變性最佳的無創(chuàng)性篩查手段。臨床上90%的AL型淀粉樣變性患者存在血游離輕鏈水平升高和比值異常(<0.26或>1.65),其中80%為λ輕鏈的異常。κ輕鏈異常雖較少見，但患者臨床表現(xiàn)常較重，多伴腎功能不全。有觀察表明，患者游離輕鏈的水平與疾病的臨床表現(xiàn)和預后相關(guān)[4]。

AL型淀粉樣變性在臨床上有其自身的特點，患者常表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，單器官受累者不足1/4[5]。腎臟受累多表現(xiàn)為腎病綜合征，可伴有腎功能不全，其他系統(tǒng)的表現(xiàn)主要有：非缺血性心肌病變伴或不伴充血性心力衰竭；肝臟增大伴堿性磷酸酶的顯著升高；體位性低血壓、膀胱或腸道功能不全的自主神經(jīng)病變；腸道受累可表現(xiàn)為假性腸梗阻、腹瀉與便秘交替；軟組織受累可導致關(guān)節(jié)病變、舌體和腺體增大等。對受累器官的活檢組織進行輕鏈染色獲取組織學依據(jù)，在AL型淀粉樣變性的診斷中具有重要的意義。AL型淀粉樣變性與漿細胞異常增生有關(guān)，實驗室檢查上需積極尋找單克隆免疫球蛋白輕鏈異常增多的證據(jù)，通過血游離輕鏈及免疫固定電泳檢測，90%的患者可找到單克隆輕鏈，若結(jié)合尿免疫固定電泳檢查，可顯著提高單克隆輕鏈的檢出率[6]。此外，血清游離輕鏈的結(jié)果還是血液學療效判斷的主要指標[7]，可見其在AL型淀粉樣變性診治及指導治療中的重要作用，故在臨床中應普及游離輕鏈、免疫固定電泳等相關(guān)檢查，將有助提高AL型淀粉樣變性的診治水平。腎臟病理是確診淀粉樣變性的主要依據(jù)，結(jié)合光鏡、免疫病理及電鏡觀察的結(jié)果，不難做出診斷，特別是電鏡檢查，對鑒別早期淀粉樣變性意義重大。典型的AL型淀粉樣變性光鏡下初期出現(xiàn)系膜區(qū)無細胞性增寬，晚期毛細血管基膜增厚，可見大量無結(jié)構(gòu)嗜伊紅均質(zhì)的淀粉樣物質(zhì)沉積，腎小管基膜、腎間質(zhì)及腎小血管均可受累，剛果紅染色陽性，高錳酸鉀抵抗，在偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)蘋果綠雙折光現(xiàn)象；免疫熒光可見單克隆的κ或λ輕鏈沉積；電鏡下可見無分支的、排列不規(guī)則的、直徑約8～10 nm的纖維絲狀結(jié)構(gòu)。對于無條件行腎活檢的患者，皮下脂肪及直腸黏膜等組織是較好的替代部位，70%～80%患者皮下脂肪活檢可觀察到陽性結(jié)果。為了減少漏診率，全軍腎臟病研究所對>50歲的患者常規(guī)行腎活檢組織輕鏈染色檢查。需要強調(diào)的是，對淀粉樣變性進行病因分類是診斷的一個重要環(huán)節(jié)。不同類型的淀粉樣變性不僅病因不同，而且治療和預后也完全不同。AL型淀粉樣變性雖然占系統(tǒng)性淀粉樣變性的絕大多數(shù)，但診斷時必須排除繼發(fā)性和遺傳性淀粉樣變性。目前已知遺傳性淀粉樣變性多達7種。對于不符合AL型淀粉樣變性的患者，應開展A蛋白、遺傳性淀粉樣物質(zhì)染色及相關(guān)基因檢查。我們就曾對我國遺傳性淀粉樣變性進行過報道[8]。隨著組學技術(shù)的發(fā)展，淀粉樣變性的診斷也步入了組學時代，已有報道利用基因組及蛋白組學技術(shù)對淀粉樣蛋白進行鑒定分型，希望借此提高診斷的準確性，并有望鑒別和發(fā)現(xiàn)一些新的淀粉樣蛋白[9]。

AL型淀粉樣變性的治療仍無理想方案，但化療及干細胞移植治療能有效抑制淋巴漿細胞的異常增生，改善患者預后。馬法蘭和潑尼松的方案是治療AL型淀粉樣變性的經(jīng)典方法，但其治療的起效時間慢，完全緩解率較低。近年來大劑量馬法蘭聯(lián)合自體干細胞移植治療AL型淀粉樣變性的療效已被多項研究證實[10]，成為AL型淀粉樣變性的主要治療手段之一。術(shù)后達到完全緩解的患者，50%的患者可以存活10年以上[11]。但是干細胞移植的治療相關(guān)死亡率仍較高，文獻報道的治療相關(guān)死亡率11%～25%[12]。健全規(guī)范的評估體系，選擇合適的患者接受治療是降低治療相關(guān)死亡率的關(guān)鍵。目前，我國將化療及干細胞移植用于AL型淀粉樣變性的治療才剛剛開始，能開展這項治療的單位還不多，無論是臨床經(jīng)驗的積累，還是相關(guān)研究都很不足。從全軍腎臟病研究所單中心的治療經(jīng)驗來看，自體干細胞移植治療的效果是明顯的，值得在臨床上進一步推廣[13]。目前我們采用自體干細胞移植治療AL型淀粉樣變性的患者已有40例，總體血液學異常的緩解率為70%，蛋白尿的緩解率為55%，1年生存率90.5%，治療相關(guān)死亡率為5%，其長期療效正在觀察中。對于不適合干細胞移植的患者，傳統(tǒng)的化療方案仍是有效的治療方式。近年來多種新型化療藥物的出現(xiàn)，給AL型淀粉樣變性患者帶來了更多的選擇，也使這類患者的預后有了顯著的改善，其中又以硼替佐米[4]、雷利度胺[15]的療效和應用前景更為引人矚目。此外，還有研究正致力研發(fā)針對淀粉樣蛋白形成和沉積的新型藥物，通過影響輕鏈折疊的過程阻止淀粉樣纖維絲的形成[16]，給AL型淀粉樣變性治療帶來了新的希望。

隨著我國疾病譜的改變，AL型淀粉樣變性的發(fā)病率有明顯的增高趨勢。這類疾病好發(fā)于老年人，預后差，病死率高。目前，由于對其危害性和臨床表現(xiàn)認識的不足，加之缺乏相應的檢查檢驗手段，使這類疾病早期診斷受到影響，甚至造成誤診和漏診。在治療上，早期施以有效的化療能改善患者預后，而化療加自體干細胞移植則為這類患者的治療提供了新的途徑。因此，要加強AL型淀粉樣變性診斷技術(shù)的推廣和應用，積極開展相關(guān)新技術(shù)新療法，提高這類疾病的診斷和治療水平。

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