王 燕 陸倫根

用于評(píng)估ALD 的嚴(yán)重程度及近期存活率的方法主要有Child-Turcotte-Pugh（CTP）分級(jí)、Maddrey判別函數(shù)（Maddrey’s discriminant function，MDF）、終末期肝病模型（model of end stage liver disease，MELD）、Glasgow酒精性肝炎評(píng)分（Glasgow alcoholic hepatitis score，GAHS）及Lille Model等。其中MELD 和CTP 主要用于酒精性肝硬化的評(píng)估，而Lille Model、GAHS、MDF 主要用于酒精性肝炎的評(píng)估。

一、CTP分級(jí)系統(tǒng)

近40年來，CTP 分級(jí)法是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的包括酒精性肝病在內(nèi)的終末期肝病患者生存率的評(píng)估系統(tǒng)[1]，曾作為美國(guó)終末期肝硬化患者進(jìn)入美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)原位肝移植術(shù)候選人名單的先后排列順序依據(jù)。CTP 包括五個(gè)變量，其中有三個(gè)連續(xù)變量（凝血酶原時(shí)間、膽紅素和白蛋白）和兩個(gè)離散變量（腹水和肝性腦?。?。它將五項(xiàng)指標(biāo)按照病情嚴(yán)重程度分別計(jì)為1、2、3 分，然后將患者的五項(xiàng)分值相加，5～6 分為 A 級(jí)，7～9 分為 B 級(jí)，10～15 分為C 級(jí)[2]。CTP 分級(jí)對(duì)評(píng)估肝硬化患者的生存率（1年和 2年生存率，在 A、B、C 三級(jí)分別為 90%～100%、70%～80%、40%～45%和 88%、60%、35%），門腔靜脈分流術(shù)后的病死率（A、B、C 三級(jí)分別為0%～5%、10%～15%和＞53%及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）后情況的判斷有重要的參考價(jià)值[3]。CTP 存在許多缺點(diǎn)，如五個(gè)變量都是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選取的，具有主觀性強(qiáng)、高限效應(yīng)、分級(jí)狹窄等[4]。

二、MELD評(píng)分系統(tǒng)

MELD是以肌酐、INR、膽紅素結(jié)合肝硬化病因來評(píng)價(jià)慢性肝病患者肝功能儲(chǔ)備及預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)：危險(xiǎn)度評(píng)分（R）=9.6×ln（肌酐 mg/dl）+3.8×ln（總膽紅素 mg/dl）+11.2×ln（INR）+6.4×（肝硬化病因：酒精性、膽汁淤積性為 0，其余為 1）[5]。MELD 最初成功地用于TIPS 治療的患者術(shù)后病情和短期生存率評(píng)估。

與CTP 分級(jí)相比，MELD 評(píng)估酒精性肝炎的優(yōu)越性已經(jīng)得到證實(shí)[6]。MELD 可以有效地評(píng)價(jià)酒精性肝炎患者30 天和90 天的死亡率情況，是臨床上評(píng)估酒精性肝炎患者治療和預(yù)后的有用工具。2002年美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)將MELD 取代CTP 評(píng)分作為肝移植手術(shù)肝源分配的依據(jù)，以決定肝移植手術(shù)的先后順序。MELD 的三個(gè)變量是應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法客觀篩選出來的，并且是一個(gè)連貫的終末期肝病預(yù)后的評(píng)估方法，科學(xué)性也優(yōu)于CTP 的幾項(xiàng)主觀判斷和隨治療易改變的指標(biāo)（血清白蛋白、腹水、肝性腦病等）。但MELD 也存在一定的缺陷。公式中沒有門脈高壓及其并發(fā)癥的相關(guān)指標(biāo)，不能反映門脈高壓及其并發(fā)癥致死的預(yù)后，個(gè)別指標(biāo)的特異性不強(qiáng)，如膽紅素，在反映肝臟疾病方面，直接膽紅素可能比總膽紅素特異性更強(qiáng)。INR 檢測(cè)因年代或各實(shí)驗(yàn)室測(cè)定方法不同而變動(dòng)，幅度達(dá)25%，因此引起的MELD 評(píng)分的改變幅度高達(dá)20%。經(jīng)歷穿刺放液和/或接受利尿劑治療患者，血肌酐或許會(huì)大幅度改變，實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方法不同也會(huì)對(duì)血肌酐的數(shù)值有干擾。針對(duì)這些問題，學(xué)者們對(duì)該模型進(jìn)行了改進(jìn)，如動(dòng)態(tài)MELD（△MELD），血清鈉聯(lián)合MELD，肝靜脈壓力梯度聯(lián)合MELD，血清膽固醇聯(lián)合MELD[7，8]。

Biggins 等提出了 MELD-Na，r=MELD+1.59×（135-Na），MELD-Na 分?jǐn)?shù)分別為 20、30、40 的患者6 個(gè)月的死亡率分別為6%、16%、37%，比MELD 的準(zhǔn)確性高[9]。Huo 等隨后提出了新的公式：MESO=（MELD/Na mmol/l）×10。MESO 的最佳界值為 1.6，利用該值可以將3 個(gè)月的生存率預(yù)測(cè)的特異性提高到97%。

Luca 等將年齡和血清鈉同時(shí)結(jié)合到MELD 中：iMELD=MELD+（0.3×年齡）-（0.7×血清鈉）+100，可以提高M(jìn)ELD 對(duì)肝硬化患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力[10]。Huo 等將 MELD、iMELD、MELD-Na、MESO 這四個(gè)模型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)評(píng)估肝硬化患者3、6 個(gè)月的死亡率，iMELD 的 AUC 最高[11，12]。MELD 和 MELD-Na對(duì)酒精性肝炎6 個(gè)月的死亡率預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性無差異，但對(duì)于有腹水的患者來講，MELD-Na 比MELD 的預(yù)測(cè)能力好[13]。

三、MDF

MDF 評(píng)分最初是從判斷激素治療酒精性肝炎的臨床經(jīng)驗(yàn)中得來：MDF=4.6×（PT-正常對(duì)照）+TBil（mg/dl），如果總膽紅素的單位是μmol/l，結(jié)果應(yīng)該除以17.1。如果患者出現(xiàn)肝性腦病，MDF≥32，28 天內(nèi)的死亡率超過 50%[14]。但 MDF＜32 時(shí)，酒精性肝硬化患者也會(huì)出現(xiàn)致死性后果，這表明MDF 的特異性比較低。而且變量PT 在不同的實(shí)驗(yàn)室使用的標(biāo)準(zhǔn)不同，降低了MDF 在不同單位的使用價(jià)值。目前MDF 評(píng)分仍用于酒精性肝炎患者激素治療時(shí)的評(píng)估，研究顯示當(dāng)酒精性肝炎患者M(jìn)DF評(píng)分≥32 或并發(fā)肝性腦病時(shí)，糖皮質(zhì)激素治療可以顯著地降低患者的死亡率。MDF 評(píng)分≥32 也被用作酒精性肝炎患者己酮可可堿治療的界值[15]。但薈萃分析顯示這些研究偏倚較大，Logistic 回歸分析的結(jié)果表明使用糖皮質(zhì)激素治療對(duì)酒精性肝炎患者的死亡率并無顯著性影響。需要開展大樣本低偏倚的安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究激素治療酒精性肝炎的效果[16]。

四、GAHS評(píng)分

Forrest 提出了Glasgow酒精性肝炎評(píng)分，它是基于年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿素氮、PT 和血膽紅素的復(fù)合型評(píng)分系統(tǒng)。GAHS＞9 是酒精性肝炎患者死亡率的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，而且在預(yù)測(cè)28 天和84 天的死亡率方面，GAHS 的準(zhǔn)確性高于MDF。但GAHS 預(yù)測(cè)28 天的死亡率價(jià)值和MELD 類似[17]。墨西哥的的一項(xiàng)對(duì)酒精性肝炎患者的研究結(jié)果也表明GAHS和MELD 對(duì)住院患者死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值高于MDF評(píng)分[18]。GAHS 也可以用于酒精性肝炎患者激素治療的評(píng)估。當(dāng)GAHS≥9 時(shí)，酒精性肝炎患者如果未進(jìn)行皮質(zhì)類固醇激素治療將具有極差的預(yù)后。但GAHS＜9 時(shí)，激素治療并未獲得顯著性療效[19]。

五、Lille Model

為了預(yù)測(cè)酒精性肝炎患者接受激素治療后的生存率，Louvet 使用Logistic 回歸分析提出了Lille Model，該模型由6 個(gè)可重復(fù)指標(biāo)組成：年齡、血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、腎功能不全和入院7 天后膽紅素水平。它的計(jì)算公式有兩個(gè)：Lille Model-PT=3.19-0.101×年齡（年）+0.147×入院當(dāng)天血清白蛋白水平（g/l）+0.0165×入院7 天后膽紅素水平（μmol/l）-0.206×腎功能不全-0.0065×入院當(dāng)天血清膽紅素水平（μmol/l）-0.0096 ×入院當(dāng)天凝血酶原時(shí)間（s）；Lille Model-INR=3.19-0.101×年齡+0.147（年）×入院當(dāng)天血清白蛋白水平（g/l）+0.0165×入院7 天后膽紅素水平（μmol/l）-0.206×腎功能不全-0.0065×入院當(dāng)天血清膽紅素水平（μmol/l）-0.0096×入院當(dāng)天凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比。Lille 模型的最終值介于0 和1。以肌酐≥115μmol/L 作為區(qū)分腎功能不全的指標(biāo)，在公式中記為1，反之記為0。

Lille Model 分值＞0.45 的酒精性肝炎患者6個(gè)月死亡率為25%±3.8%，而＜0.45 的患者為85%±2.5%，有顯著差異。該模型的ROC 曲線下面積為0.89±0.02，對(duì)于酒精性肝炎患者6 個(gè)月生存率的預(yù)測(cè)能力顯著優(yōu)于CTP（0.62±0.04，P＜0.00001）和MDF（0.66±0.04，P＜0.00001）。驗(yàn)證組中，Lille Model 的 ROC 曲線下面積為 0.85±0.04，明顯高于 CTP （0.67±0.05，P=0.003）、MDF（0.73±0.05，P=0.03）、MELD（0.72±0.05，P=0.01）和Glasgow評(píng)分（0.67±0.05，P=0.0008）[20]。國(guó)內(nèi)外的研究已證明MELD 的動(dòng)態(tài)變化（△MELD）較初始MELD 及CTP 評(píng)分可更確切地預(yù)測(cè)肝硬化患者的短期和中期預(yù)后[21]，而Lille Model 檢測(cè)第7 天的膽紅素即引人了動(dòng)態(tài)變化的膽紅素能更確切地反應(yīng)肝硬化患者的病情輕重。并且，Louvet 等還證實(shí)了Lille Model 的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于△MELD。推測(cè)與引人年齡和白蛋白指標(biāo)有關(guān)，有研究顯示，年齡和白蛋白兩項(xiàng)指標(biāo)均是肝硬化患者的獨(dú)立預(yù)后因素。重型酒精性肝炎具有高的死亡率，TNF-α 促進(jìn)酒精性肝炎的進(jìn)展。英夫利昔是TNF-α 的拮抗劑，因此使用英夫利昔治療酒精性肝炎也許有效。計(jì)算入院第7 天Lille Model 的值可以預(yù)測(cè)患者的死亡率。研究顯示死亡患者Lille 評(píng)分的中位數(shù)為0.530（0.084～0.938），而生存患者Lille 評(píng)分的中位數(shù)為0.091（0.001～0.422，P=0.014）。這表明 Lille Model 對(duì)酒精性肝炎患者有好的預(yù)測(cè)價(jià)值[22]。

而Lille Model 也存在一些缺陷如計(jì)算繁瑣，肌酐受到諸多因素如血容量不足、利尿劑等因素的影響。Lille Model 最初是用于酒精性肝炎患者的模型，需要開展進(jìn)一步的研究來明確它對(duì)其他病因所致的肝硬化是否有同樣的評(píng)估價(jià)值。

六、小結(jié)

酒精性肝病是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟損害，可表現(xiàn)為單獨(dú)或混合出現(xiàn)的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。上述的各種評(píng)估方法應(yīng)用上各有偏向，也都存在一定的缺陷，有待臨床的驗(yàn)證和完善。因此需要根據(jù)酒精性肝病患者的不同階段、不同程度來選擇相應(yīng)的評(píng)估方法和治療方法，以延長(zhǎng)患者的壽命，提高他們的生活質(zhì)量。

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