王思超 周新麗

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東省內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心，山東省臨床醫(yī)學(xué)研究院內(nèi)分泌代謝研究所，濟南市 250021，電子郵箱：15315583419@163.com)

【提要】 多種脂肪因子可通過自分泌/旁分泌的方式影響機體功能，對能量穩(wěn)態(tài)、葡萄糖及脂質(zhì)代謝、食物攝入、炎癥和免疫等生物學(xué)功能具有調(diào)節(jié)作用。脂肪因子的分泌平衡紊亂和功能失調(diào)可導(dǎo)致肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝及動脈粥樣硬化等多種代謝性疾病的發(fā)生。本文就人新飽食分子蛋白1、分泌型卷曲相關(guān)蛋白5、成纖維細胞生長因子21、五聚素3、視黃醇結(jié)合蛋白4等脂肪因子與代謝綜合征各個組分及相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系進行綜述，為多種代謝性疾病的診治提供新的診療思路。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組復(fù)雜多樣的代謝失衡癥候群，包括肥胖、高血糖、高血壓、高血脂、高尿酸、脂肪肝和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)等，這些代謝紊亂是脂質(zhì)代謝異常、心腦血管病變以及糖尿病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)[1]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，亞太地區(qū)大多數(shù)國家有1/5以上成年人受到MS的影響，且MS的發(fā)病率呈上升趨勢[2]。探討MS的發(fā)病機制及新的診療思路，有利于降低其發(fā)病率和死亡率。脂肪組織特別是內(nèi)臟脂肪組織可以分泌多種脂肪因子，脂肪因子可通過介導(dǎo)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與調(diào)節(jié)并維持機體復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)平衡。研究表明，脂肪因子表達或功能異常是MS發(fā)生的重要原因[3]。本文就脂肪因子與MS的關(guān)系進行綜述。

1 人新飽食分子蛋白1

人新飽食分子蛋白1(new satiety molecule protein 1，Nesfatin-1)廣泛分布在大腦的各個區(qū)域，以及脂肪、肝臟等組織中。研究發(fā)現(xiàn)，人Nesfatin-1可以下調(diào)脂肪形成相關(guān)的基因和限速酶(如過氧化物酶體增殖劑激活受體γ、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1、乙酰輔酶A羧化酶α、人脂肪酸合酶)的表達，上調(diào)與脂肪分解相關(guān)基因(如脂肪甘油三酯水解酶)的表達[4]，還能夠抑制攝食與控制體重，減少皮下和腸系膜脂肪[5]；還有研究表明[6]，人Nesfatin-1上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化水平，上調(diào)丙二酸單酰輔酶A并降低肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ的水平，從而抑制脂肪合成；同時，人Nesfatin-1可能通過雷帕霉素靶蛋白信號通路或交感神經(jīng)通路促進脂肪分解[7]。研究顯示，經(jīng)高脂飲食小鼠的外周靜脈持續(xù)輸注人Nesfatin-1后其血漿三酰甘油和膽固醇水平降低，人Nesfatin-1可通過磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶依賴機制抑制肝細胞中的脂質(zhì)積累，減少肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病風(fēng)險[6]。Oh-I等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可以抑制大鼠攝食，從而降低因攝食及能量代謝而引起的肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)生風(fēng)險。給予人Nesfatin-1治療不僅可以降低糖尿病小鼠的血糖水平和IR指數(shù)[8]，還可以阻斷胰腺細胞中電壓門控鉀離子通道，促進L型鈣通道鈣內(nèi)流，增加胰島素分泌，從而改善血糖的攝取利用[9-10]。人Nesfatin-1與糖尿病病情嚴重程度及病程呈負相關(guān)[10]，但在起病早期，高血糖刺激時人Nesfatin-1可代償性升高，并通過與胰島素等相互作用來抑制攝食、減輕體重，調(diào)控機體糖脂代謝平衡。人Nesfatin-1還對心肌、血壓等具有調(diào)節(jié)作用，如經(jīng)過中樞注射人Nesfatin-1可激活腎上腺皮質(zhì)激素軸進而升高血壓，增加心肌負荷[11]。

由于人Nesfatin-1可抑制攝食、控制體重、調(diào)節(jié)糖脂代謝，其表達在代謝相關(guān)疾病發(fā)病早期代償性增高可發(fā)揮保護作用，中后期與病情嚴重程度和病程呈負相關(guān)，因此人Nesfatin-1或可成為一種潛在的治療靶點和疾病生物標志物，但其在心血管方面的作用尚存在爭議，今后仍需進一步深入研究探索。

2 分泌型卷曲相關(guān)蛋白5

分泌型卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled related protein，Sfrp)蛋白家族擁有一個富含半胱氨酸的區(qū)域，該區(qū)域與Wnt信號通路卷曲受體蛋白中富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域具有高度同源性，因此Sfrp蛋白家族成員可以與卷曲受體蛋白競爭性結(jié)合Wnt配體，從而對Wnt信號通路發(fā)揮負調(diào)控作用。Sfrp 5是Sfrp蛋白家族的重要成員之一，主要表達于脂肪細胞，具有抑制炎性細胞浸潤及炎性因子釋放，改善慢性炎癥相關(guān)代謝失衡的功能。而Jun蛋白氨基末端激酶1(Jun N-terminal kinase 1，JNK-1)為Wnt信號通路下游分子，在炎癥中發(fā)揮重要作用。Sfrp5可以通過Wnt-JNK信號通路抑制脂肪組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)相關(guān)脂肪因子的分泌，降低IR，改善糖脂代謝[12]。而MS中脂肪組織功能失調(diào)時，Wnt-JNK信號通路過度活化可抑制Sfrp5的基因表達，從而增強促炎因子的表達及氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]。肥胖、脂肪肝、T2DM、冠狀動脈粥樣硬化等均被認為是低度慢性炎癥性疾病，機體抗炎和促炎狀態(tài)不平衡是疾病發(fā)病的重要基礎(chǔ)。Carstensen-Kirberg等[14]研究證實，血清Sfrp5水平與T2DM和心血管疾病的多種危險因素呈負相關(guān)。Xu等[15]研究顯示，Sfrp5水平與空腹血糖、胰島素、葡萄糖負荷后2 h血糖，以及糖化血紅蛋白、IR指數(shù)相關(guān)，并隨著MS組分數(shù)量的增加而逐漸降低。Sun等[16]發(fā)現(xiàn)，Sfrp5可能是阻塞性睡眠呼吸暫停征患者改善IR的治療靶點。另有研究表明，葡萄糖可通過Sfrp5 /Wnt信號通路調(diào)節(jié)胰腺β細胞的增殖[17]。Liu等[18]認為，Sfrp5可能在脂肪前體細胞增殖、分化和成熟過程中發(fā)揮誘導(dǎo)作用，進而減少脂質(zhì)沉積。還有研究表明，Sfrp5參與了冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的各階段，可改善血管內(nèi)皮功能，影響血管平滑肌細胞增殖、遷移，調(diào)節(jié)炎癥、泡沫細胞的形成及病理性血管增生和鈣化等[19]。

因此，Sfrp5可通過抑制炎性信號通路，降低氧化應(yīng)激水平，對糖尿病、脂質(zhì)沉積、冠狀動脈粥樣硬化等疾病產(chǎn)生積極影響，研究其作用機理并干預(yù)相關(guān)信號通路，對MS及冠脈粥樣硬化的預(yù)防、診治具有重要意義。

3 成纖維細胞生長因子21

成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)21是一種新型脂肪因子，主要由過氧化物酶體增殖物激活受體和胰島素/蛋白激酶1通路調(diào)控分泌，可在肝臟、脂肪、胰腺及肌肉組織中表達，在提高胰島素敏感性、改善糖脂代謝等方面發(fā)揮重要作用[20]。FGF21分泌后通過血液循環(huán)到達靶器官或組織，與 FGF受體1c和人Klothoβ蛋白結(jié)合形成FGF21/FGF受體1c/人Klothoβ蛋白三聯(lián)復(fù)合體[21]，進而激活絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B及過氧化物酶體增殖劑激活受體γ等重要的細胞信號通路，增加細胞核內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運體1基因的表達和促進脂肪細胞等對血糖的攝取和代謝，抑制下游炎性因子，降低IR，有效改善血糖、胰島素、胰高血糖素及三酰甘油水平，同時減輕血脂紊亂，降低LDL水平、提高HDL水平[22]。

動物實驗結(jié)果顯示，給予外源性FGF21處理后，小鼠空腹血糖、胰島素及三酰甘油水平均顯著降低[23]，但并不會引起類似于胰島素過量造成的低血糖[24]。此外，相關(guān)研究顯示，F(xiàn)GF21水平與脂肪肝模型小鼠的大多數(shù)脂質(zhì)代謝指標(總膽固醇、三酰甘油、LDC-C)呈正相關(guān)，而與HDL呈負相關(guān)[25]。Shenoy等[26]研究結(jié)果顯示，血清FGF21水平隨肝臟脂肪變性加重而升高，說明血清FGF21水平是肝臟脂肪變性的一個代償性保護因素及獨立預(yù)測因子。另有動物實驗證實，F(xiàn)GF21水平在高血壓、動脈粥樣硬化和冠心病的初期代償性升高，推測其具有抗動脈粥樣硬化的作用[27]，可能是心血管的保護因子[28]。

綜上所述，F(xiàn)GF21在改善IR的同時可降低血糖，有利于機體血脂代謝，且可作為脂代謝紊亂的檢測指標。此外，F(xiàn)GF21還具有保護心血管功能，在冠狀動脈病變的發(fā)生發(fā)展過程中具有抵抗動脈粥樣硬化，預(yù)防冠脈病變的發(fā)生，或阻止冠脈疾病進一步發(fā)展惡化的代償作用，深入研究其作用機理或可為上述疾病的治療和干預(yù)提供幫助。

4 五聚素3

五聚素3是近年發(fā)現(xiàn)的一類分泌型脂肪因子，又稱血管生成素樣蛋白4 或腫瘤壞死因子刺激基因14，與C反應(yīng)蛋白同屬于正五聚蛋白家族，主要在多種組織和細胞(如脂肪細胞、單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞)中表達。五聚素3參與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，增強胰島素敏感性，發(fā)揮抗炎、保護心血管功能等作用。在接收到特定細胞因子(如白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α)、Toll 樣受體激動劑、微生物基團(如脂多糖、外膜蛋白A)等炎性信號時，脂肪細胞可產(chǎn)生五聚素3[29]。與超敏C反應(yīng)蛋白相比，五聚素3可以更快反應(yīng)組織局部的炎癥損傷，被認為是能早期反映局部血管炎癥及動脈粥樣硬化形成的標志物[30]。五聚素3的基因轉(zhuǎn)錄涉及核轉(zhuǎn)錄因子-κB、選擇性啟動因子1和激活蛋白1，當(dāng)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，腫瘤壞死因子α和人白細胞介素1β水平升高，核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路激活進而增加五聚素3轉(zhuǎn)錄；同時，激活蛋白1介導(dǎo)五聚素3的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄，當(dāng)炎癥發(fā)生時，激活蛋白1被激活，五聚素3轉(zhuǎn)錄增加[31]。

研究發(fā)現(xiàn)，五聚素3濃度與促炎因子、三酰甘油、胰島素、血糖水平和IR指數(shù)呈負相關(guān)，并隨MS組分數(shù)量的增加而降低[32]。肥胖會導(dǎo)致血漿五聚素3的濃度下降，循環(huán)中的五聚素3濃度與多種肥胖指標(如體質(zhì)指數(shù)、腰圍、臀圍及內(nèi)臟脂肪量)呈負相關(guān)[33]。此外，研究證明循環(huán)中的五聚素3水平增加與NAFLD患者內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，對病情診斷具有重要意義[34]。Miyaki等[35]研究表明，糖尿病肥胖大鼠循環(huán)中的五聚素3濃度、五聚素3 mRNA表達量降低與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白在骨骼肌中的表達降低有關(guān)，提示五聚素3可能有助于促進葡萄糖的攝取和利用。Lee等[36]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的五聚素3水平除與MS、超重和肥胖、血脂異常參數(shù)呈負相關(guān)外，還具有心臟保護作用。

由上可知，五聚素3是局部炎癥反應(yīng)的標志物，與機體代謝緊密相關(guān)，可促進葡萄糖攝取和利用，降低IR，維持代謝穩(wěn)態(tài)，并可能通過調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的免疫平衡保護心血管，進一步探究其作用機制，可為MS的治療提供新的切入點。

5 視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)

視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)是一種較受關(guān)注的新型脂肪因子，主要由肝臟和脂肪組織分泌。研究表明，RBP4與肥胖、IR、T2DM及心血管動脈粥樣硬化的發(fā)病密切相關(guān)，肥胖、糖耐量受損及T2DM患者血清中RBP4水平升高[37]。胰島素受體底物(insulin receptors substrate，IRS)是胰島素信號傳導(dǎo)過程中極為關(guān)鍵的媒介，包括IRS-1及IRS-2，IRS減少或磷酸化異常均與IR相關(guān)。有研究表明，RBP4可通過IRS1- Ras蛋白-絲裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)通路，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，降低磷脂酰肌醇3激酶的活性，從而影響葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運，并抑制胰島素的刺激作用，進而參與了T2DM的IR[38]。另外，RBP4表達升高可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和核轉(zhuǎn)錄因子-κB，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性因子，從而升高IR等代謝相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險[39]。

相關(guān)研究證實，糖耐量減低者、T2DM患者、非肥胖非T2DM但有糖尿病家族史者的血漿RBP4水平與IR呈正相關(guān)，與HDL呈負相關(guān)；在肥胖伴NAFLD患者中，血清RBP4水平與腰臀比和內(nèi)臟脂肪面積相關(guān)，推測RBP4為中心性肥胖的獨立危險因子，可通過各種復(fù)雜途徑參與腹型肥胖患者NAFLD的發(fā)生與發(fā)展[40]。研究顯示，高脂飼養(yǎng)的肥胖大鼠行減重手術(shù)后其RBP4血清水平下降，血清RBP4水平與MS的嚴重程度呈正相關(guān)[41]。此外，血清RBP4水平升高是心血管疾病發(fā)生的重要危險因素之一，可促進心肌細胞炎癥損傷，并參與心力衰竭的發(fā)展[42]，早期檢測和控制血清RBP4水平有助于冠心病的預(yù)防及診療[43]。

總之，RBP4可通過干擾胰島素信號通路，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與IR、腹型肥胖、NAFLD、冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，雖然其致病的分子機制尚未被闡明，但動態(tài)監(jiān)測RBP4水平有利于MS及相關(guān)疾病的預(yù)防和診治。

綜上所述，人Nesfatin-1、Sfrp5、FGF21、五聚素3、RBP4等脂肪因子與代謝狀態(tài)、MS各組分密切相關(guān)，但由于脂肪因子本身具有多樣性、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜的特點，且其作用于不同靶細胞時具有異質(zhì)性，因此脂肪因子與MS各組分的相互作用機制較為復(fù)雜，今后需進一步研究探索。