楊文艷，康艷偉 綜述,李 蘭 審校

(云南省昆明市第一人民醫(yī)院眼科 650011)

吲哚青綠(indocyanine green，ICG)自20世紀70年代開始用于眼科，在眼科臨床疾病的診斷與實驗研究中發(fā)揮著非常重要的作用。隨著技術的改進及ICG的臨床應用經(jīng)驗的積累，ICG以其相對分子質量大、可與蛋白結合、對光敏感、吸收峰與傳統(tǒng)半導體激光波長相近、皮膚光毒性低、組織靶向性高、生物分布和清除迅速、使用操作簡單等特點，在眼科的應用得到空前的發(fā)展，尤其是在ICG血管造影、超生乳化手術及視網(wǎng)膜手術中的應用、ICG介導的激光治療等方面。本文就ICG在眼科的應用綜述如下。

1 ICG的結構與特性

ICG又稱靛青綠或福氏綠，是一種三碳箐染料，相對分子質量775×103，分子式C43H47N2O6S2Na，為三維立體結構。其特點為[1]:(1)最大吸收波長805 nm，最大熒光波長835 nm，均在近紅外光范圍內；其峰吸收波長與二極管激光發(fā)出的波長一致，可用于ICG染料增強的二極管激光光凝，但熒光效率僅為熒光素的4％。(2)與血漿蛋白結合率高達98％，形成較大體積的ICG-血漿蛋白復合體，故極少從脈絡膜毛細血管漏出，可用于脈絡膜造影；ICG由肝實質細胞從血漿中攝取不經(jīng)過腸肝循環(huán)以整分子形式排入膽汁，對眼組織無染色，短時間內允許重復造影；ICG的血漿清除有兩個高峰，第1個高峰在染料注入后的3～4 min，第2個高峰在1 h后。(3) ICG 分子的兩個多環(huán)結構具有親脂性(親磷脂成分)和親水性(硫酸鹽基團)。(4) 脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)組織內或CNV 長入部位積蓄有較高濃度ICG，ICG的吸收峰(805 nm)與傳統(tǒng)半導體激光波長(810 nm)相近，ICG 作為光敏劑應用于ICG介導的光栓療法(ICG-mediated photothrombosis，IMP) 來治療CNV。(5) ICG作為活體組織染色劑能染色晶狀體前囊膜和內界膜，可應用于黃斑裂孔手術與白內障手術。

2 ICG在眼科的應用

2.1ICG血管造影(indocyanine green angiography，ICGA) ICGA是以近紅外光或紅外激光為激發(fā)光源，以ICG為染料，產(chǎn)生波長為805 nm的熒光，通過圖像采集及處理系統(tǒng)記錄血液循環(huán)，動態(tài)變化的一種檢查技術。目前ICGA主要用于研究眼部血管尤其是脈絡膜血管疾病，通過觀察ICG熒光人們可以了解眼球各部分正常或異常血管分布及血液循環(huán)從而掌握多種疾病的病因發(fā)病機制指導疾病的預防診斷治療及預后評估。

2.1.1眼前節(jié)ICGA 結膜ICGA可用于檢測結膜移植片血管來源，以判斷并提高結膜移植片的存活率。虹膜ICGA可用于檢測虹膜血管充盈與否以評估斜視術前眼前節(jié)血供情況及虹膜的異常血管。鞏膜ICGA可作為鞏膜炎的診斷、病情估計和觀察療效的隨訪指標。

2.1.2脈絡膜ICGA ICGA運用于脈絡膜疾病的診治主要見于：(1)脈絡膜炎癥病變。ICGA為眼后段炎癥的不同時期的診斷可提供充足的依據(jù)，其在炎癥活動或靜止期的不同表現(xiàn)可用于鑒別原發(fā)性炎癥性脈絡膜毛細血管病變，脈絡膜毛細血管不充盈，晚期出現(xiàn)高熒光；間質性炎癥性血管病變中期為模糊、間接的血管影像[2],晚期為彌漫性脈絡膜高熒光；多發(fā)性脈絡膜炎脈絡膜毛細血管受累廣泛受累且范圍較眼底鏡和熒光造影觀察到的大[3]；弓形蟲視網(wǎng)膜脈絡膜炎可見衛(wèi)星狀黑點(satellite dark dot，SDD)[4]。(2)脈絡膜血管病變。息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)是一種常見于老年人的眼底疾病，與滲出型AMD的診斷不易鑒別，ICGA是目前診斷PCV最重要的輔助檢查，典型PCV的息肉狀病灶具有特征性的ICGA表現(xiàn)，是診斷PCV必不可少的指征，且后期有無息肉狀病灶的沖刷現(xiàn)象，是確診PCV的重要熒光征象[1]。(3)脈絡膜新生血管(CNV)。ICGA可以確定隱匿性CNV的部位、邊界、范圍及其滋養(yǎng)血管以判斷是否需進一步激光治療。(4)脈絡膜腫瘤。ICGA能清楚地顯示脈絡膜血管瘤的血管結構及邊界范圍，診斷意義比FFA的診斷更重要。(5)中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變(central seros chorioretinopathy，CSC)。ICGA從脈絡膜循環(huán)的角度進一步闡明了CSC的發(fā)病機制:脈絡膜缺血灶導致RPE病變，最終引起神經(jīng)上皮脫離[5]。

2.2ICG活體組織染色劑

2.2.1囊膜染色 Mc Enerney等[6]已于1978年證實ICG可選擇性地染色死亡的角膜內皮細胞，但不能通過活性細胞的致密細胞膜進入細胞，故正常角膜透明度不會受到影響?；谏鲜鯥CG的應用研究，1998年首次報道了應用0.5％ICG溶液染色晶狀體前囊膜成功完成連續(xù)環(huán)行撕囊術。因為在白內障手術中，有生命力的角膜內皮細胞不會被ICG染色而影響術者的視野，而且0.5％ICG滲透壓為270 MOSM，接近人體血漿正常滲透壓，對眼內組織相對安全；加之ICG相對分子質量較大，不會泄入玻璃體腔，所以ICG的應用得到眾多眼科醫(yī)生的認可。Holley等[7]和Chang等[8]也證實了其在白內障手術中前囊膜染色的安全性。因此，ICG前囊膜染色已經(jīng)成為白色白內障手術常規(guī)用藥。采用ICG染色可更清楚地顯示囊膜、皮質和核的關系，大大提高了手術效率與成功率。

2.2.2內界膜染色 ICG作為活體組織染色劑能特異性識別內界膜[9]，區(qū)分玻璃體后皮質和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層，提高了內界膜剝離的成功率。但手術后ICG在眼內的殘留及其對視網(wǎng)膜的毒性仍在進一步研究中。Sekiryu等[10]認為ICG輔助PPV手術后ICG可長期積存于黃斑裂孔、視盤、激光光斑、視網(wǎng)膜血管弓附近的視神經(jīng)纖維上，且RPE不完整的區(qū)域如視網(wǎng)膜脈絡膜萎縮灶等ICG積存時間較短。Ashikari等[11]發(fā)現(xiàn)與彌漫性糖尿病性黃斑水腫相比特發(fā)性黃斑裂孔眼內ICG積存時間亦較短。Kersey等[12]發(fā)現(xiàn)ICG輔助黃斑裂孔術后黃斑裂孔區(qū)ICG積存達2年。華瑞等[13]的研究也證實了上述觀點，并發(fā)現(xiàn)ICG積存的黃斑區(qū)RPE變薄，光感受器層不連貫，且ICG也亦殘留于玻璃膜疣、殘留增殖膜、RPED中，在眼內最長可積存至手術后1年。Brazitikos等[14]認為，ICG染色后可能造成ICG染料遷移至視網(wǎng)膜，ICG的擴散是ICG對RPE的延遲性光化學損傷的前提；王文瑩等[15]卻認為ICG的積存與RPE細胞對ICG的主動攝取有關。Ciardella等[16]和華瑞等[13]亦推測視盤區(qū)殘留與神經(jīng)節(jié)細胞對ICG的主動攝取或通過軸漿運輸有關。Rodrigues等[17]總結出ICG網(wǎng)膜毒性產(chǎn)生的可能機制為:(1)視網(wǎng)膜色素上皮細胞，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞和神經(jīng)纖維層的直接損傷。(2)視網(wǎng)膜表層血管的機械創(chuàng)傷。(3)細胞凋亡和基因表達的改變。(4)ICG的滲透壓損傷。(5)光毒性。(6)內層視網(wǎng)膜的生物力學損傷。到目前止可以確定的是ICG具有濃度依賴毒性作用和光毒性作用，但作為被研究和使用最為廣泛的第一代染料,使用ICG的濃度、時間、染色區(qū)域激光暴露時間等參數(shù)體系的成熟是決定其能否在染色法玻璃體切割術的具有廣闊應用前景的前提，故ICG的使用有待進一步開發(fā)。Lai等[18]使用自體全血達到了選擇性使內界膜著色的目的，減少了ICG在視網(wǎng)膜的滯留，其對視網(wǎng)膜的不良反應大大降低。

2.3ICG介導的激光治療

2.3.1ICG介導的光栓療法(ICG mediated photohrombosis，IMP) ICG在眼底病中的應用已經(jīng)不僅僅局限于診斷，更有在ICG介導下的光動力學治療，對部分新生血管性疾病有較好的療效。IMP于2001年由Costa等[19-21]提出，其治療機制是光動力學效應和閾下熱效應的共同作用。Costa等[19-21]先后對黃斑中心凹下隱匿性CNV。持續(xù)性中心漿液性滲出性視網(wǎng)膜脈絡膜病變，血管樣條紋和病理性近視所致CNV等相關患者進行了IMP治療，取得了明顯的療效。且其后的陸續(xù)研究及Malerbi等[22]研究結論一致證實，IMP引起的色素上皮損傷僅限于病灶范圍內并不影響正常脈絡膜毛細血管和脈絡膜血管，定位準確、損傷小，是安全、有效的方法。Navajas等[23]采用IMP治療匐行性脈絡膜炎患者病灶范圍縮小，黃斑結構未受損。Arevalo等[24]采用IMP聯(lián)合玻璃體腔TA模式治療特發(fā)性旁中心凹毛細血管擴張癥(IPFT)繼發(fā)的黃斑水腫，患者視力及眼底情況穩(wěn)定或提高。但亦有報道IMP治療致視網(wǎng)膜熱損傷的病例[25]，張鵬等[26]也認為該方法雖安全、經(jīng)濟，但IMP的治療參數(shù)、遠期療效及并發(fā)癥需更大樣本的長期臨床觀察，慎用于視力較好的患者。另外，謝青等[27]通過研究認為吲哚青綠介導的光動力療法，可致術后早期晶狀體上皮細胞大量減少，光敏劑誘導的細胞凋亡可能參與了此過程，這提示ICG能否在后發(fā)性白內障的預防與治療過程發(fā)揮作用有待進一步研究。

2.3.2ICG介導的激光免疫療法 激光免疫療法由Chen等[28]提出，是治療腫瘤的一種綜合治療方法，基本原理為光動力學效應和免疫效應的共同作用。1995年Chen等[28]以ICG作為光敏劑，糖基化聚氨基葡萄糖作為免疫佐劑(glycated chitosan，GC)治愈了部分荷瘤鼠的原發(fā)瘤和轉移瘤。該療法既利用了激光光熱、光化學作用的局部破壞作用又激發(fā)了宿主的免疫防御系統(tǒng);誘導宿主對腫瘤產(chǎn)生長久持續(xù)的免疫力;遠期療效好。但該療法目前尚無眼科疾病的相關研究。不過隨著免疫佐劑、光敏劑藥理、藥代和毒理學研究的進展及對眼球免疫循環(huán)功能的進一步探索，該治療方法在眼科疾病中有著廣闊的應用前景。

3 展 望

近年來，ICG在眼科的應用得到充分發(fā)展，它來源方便，價格合理，且能貫穿于視網(wǎng)膜疾病的全過程，在眼科疾病的診斷治療過程中扮演著重要的角色。由于ICGA的理化特性以及對屈光介質的透明度要求較眼底血管熒光造影技術(FFA)低，對脈絡膜循環(huán)和血管構造顯示更清晰，許多醫(yī)師將ICGA聯(lián)合FFA使用，大大提高了眼底疾病的確診率。隨著對ICG脈絡膜血管共焦激光眼底血管造影、頻域光相干斷層掃描及ICG介導激光治療等眼科激光熱點的關注及相關技術的日益精進，ICG在眼科臨床和基礎研究方面的應用值得進一步研究。

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