王書欣 高會茹 靳從珍 王增志 劉建軍 劉三立

原發(fā)性高血壓是損害心、腦、腎、眼、血管等器官最重要的危險因素之一。雖然各國已認(rèn)識到控制血壓可明顯改善上述器官疾病預(yù)后，但血壓控制仍很不理想，尤其在我國。其原因主要與單一藥物控制率低、降壓藥物費用高、依從性差等因素有關(guān)。因此廉價的小劑量降壓藥聯(lián)合應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。為此我們觀察了國人長期服用小劑量氫氯噻嗪與卡托普利聯(lián)合治療高血壓的降壓療效及安全性。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用多中心研究設(shè)計，自2008起多所社區(qū)醫(yī)院參加。本研究入選病例480例，試驗期間因發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤自動退出1例，因急性心肌梗死死亡1例，完成2年觀察者為478例，失訪率僅為0.4%。其中男293例，女185例;平均年齡(56±8)歲。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡＞18周歲，性別不限;(2)根據(jù)1999年WHO/ISH高血壓診斷與分級標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)3次非同日坐位收縮壓140 ～179 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓為90～109 mm Hg的輕、中度高血壓患者;既往確診有高血壓病的輕、中度高血壓患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性高血壓;(2)嚴(yán)重腎病和肝功能障礙;(3)嚴(yán)重的瓣膜性心臟病、心肌病、6個月內(nèi)不穩(wěn)定性心絞痛、PTCA或冠狀動脈旁路移植術(shù)后;(4)痛風(fēng)患者。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的研究對象均自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 試驗用藥及給藥方案 (1)試驗藥物:氫氯噻嗪，片劑，12.5 mg;卡托普利，片劑，25 mg。(2)給藥方案:符合上述標(biāo)準(zhǔn)的研究對象經(jīng)過2周安慰劑的洗脫期后，開始服用氫氯噻嗪+卡托普利。每周隨訪1次。治療時間為2年。指導(dǎo)患者每日同一時間服藥(8∶00 ～9∶00)。

1.4 臨床觀察項目和實驗室檢查指標(biāo) 一般項目包括患者性別、年齡、身高、體重。生化指標(biāo)包括:血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖(GLU)、鉀(K+)、血鈉(Na+)、甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、尿酸(UA)、轉(zhuǎn)氨酶。生化指標(biāo)檢測用日立7060生化分析儀。試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。每半年監(jiān)測1次。

1.5 血壓測量方法 測量采用校正的汞柱式血壓計?；颊邷y血壓前15 min不吸煙。背靠靜坐5 min。入選前2周為篩選期，每周內(nèi)測量非同日3次血壓，取平均值。治療開始后每次隨訪測量當(dāng)日3次血壓，取平均值。血壓測量在每天同一時間(8∶00～9∶00)，左上臂，用相同血壓計，由同一測量人完成。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn) (1)按國家衛(wèi)生部統(tǒng)一規(guī)定的高血壓治療療效標(biāo)準(zhǔn)進行評定:①顯效:治療后舒張壓(DBP)下降≥10 mm Hg且降至正常范圍(＜90 mm Hg或 DBP下降≥20 mm Hg;②有效:DBP下降＜10 mm Hg并降至正常，或DBP下降10～19 mm Hg，或收縮壓(SBP)下降≥30 mm Hg;③無效:未達到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。(2)按中國高血壓防治指南(2004實用本)標(biāo)準(zhǔn):2年末血壓值 ＜140/90 mm Hg為達標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后生化指標(biāo)的比較 478例患者治療前后各項生化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1治療前后生化指標(biāo)比較n=478，±s

表1治療前后生化指標(biāo)比較n=478，±s

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2.2 氫氯噻嗪+卡托普利聯(lián)合降壓治療前后血壓變化 478例患者治療后血壓明顯降低與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

表2 治療前后血壓值變化n=478，mm Hg，±s

表2 治療前后血壓值變化n=478，mm Hg，±s

注:下降值=治療前血壓－治療后血壓;與治療前比較，*P＜0.01

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2.3 氫氯噻嗪+卡托普利聯(lián)合降壓有效率 2年后降壓顯效209例 (41.6%)，有效 182 例 (38.1%)，無效益 87 例(20.3%)，有效率為 79.7%。

2.4 氫氯噻嗪+卡托普利聯(lián)合降壓達標(biāo)率 2年后降壓達標(biāo)322 例(67.4%)，非達標(biāo)156 例(32.6%)。

2.5 不良反應(yīng) 按可能與用藥有關(guān)統(tǒng)計不良事件。治療24個月氫氯噻嗪+卡托普利治療患者中干咳13例、上腹部不適1例、低血鉀3例(均＞3.3 mmol/L，服用鉀片后2 d復(fù)查血鉀恢復(fù)正常)、高血鉀1例(5.6 mmol/L，2 d后復(fù)查正常)。

3 討論

氫氯噻嗪為代表的利尿劑治療原發(fā)性高血壓已有半個世紀(jì)的歷史，最初的大規(guī)模臨床試驗證實長期大劑量利尿劑(相當(dāng)于≥25 mg的氫氯噻嗪)可能對糖代謝、血尿酸具有潛在的不利影響，其主要臨床表現(xiàn)是在有效降壓的同時會出現(xiàn)低鉀、低鎂血癥，并可能升高血尿酸與血脂(包括膽固醇和三酰甘油等)，還可導(dǎo)致高胰島素血癥和糖耐量降低等不良反應(yīng)［1］。小劑量利尿劑(相當(dāng)于≤25 mg的氫氯噻嗪)對糖代謝、血尿酸的代謝影響甚微。利尿劑相關(guān)的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，小劑量利尿劑不僅可取得與大劑量相同的降壓效果，而且能夠減少藥物帶來的代謝改變。ALLHAT研究顯示利尿劑降壓效果顯著，聯(lián)合小劑量利尿劑有助于顯著增進降壓效果，在多種終點事件包括冠心病、心力衰竭、腦卒中、心血管病事件、心血管病死率等方面，其他一線降壓藥物療效都不比利尿劑更好。三大指南--JNC 7、ESH/ESC、《中國高血壓防治指南》(2000)［2，3］均將利尿劑列為一線降壓藥。

第一代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)卡托普利用于治療原發(fā)性高血壓已被廣泛認(rèn)可并占重要地位。卡托普利本身具有活性，其分子中的巰基不會引起特殊的不良反應(yīng)。ACEI降壓療效確切［4，5］，主要作用機制是通過抑制循環(huán)和組織中的ACE，阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)生成，減弱其縮血管作用，減慢緩激肽降解，增加前列腺素合成，發(fā)揮其降壓及對心血管的保護作用［6］。另外，ACEI還能逆轉(zhuǎn)血管壁、心臟的不良重塑，恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能，并能改善胰島素抵抗，對糖、脂肪等代謝無不良作用。由于它能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜的糖化，使糖尿病腎病的預(yù)后大為改觀?？傊珹CEI能給多種高血壓相關(guān)的并發(fā)癥如心力衰竭、腎臟病變帶來益處。

服用HCTZ可使RAAS激活，使血中AngⅡ濃度升高而部分抵消了其降壓作用。ACEI可對抗該作用，二者聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高療效［6］，并可減少單藥增加劑量引起的不良反應(yīng)發(fā)生率。有報道證實兩藥合用可使80%以上的高血壓患者血壓得到控制。同時，加用ACEI后可減少噻嗪類利尿劑的用量，而后者的劑量增加往往使血糖、血脂、尿酸代謝紊亂，對機體產(chǎn)生不利影響［7］。本研究亦證實了這一點，小劑量HCTZ與卡托普利合用，血壓下降幅度明顯，降壓達標(biāo)率、有效率均較高分別為67.4%、79.7%。表明了HCTZ+卡托普利聯(lián)合治療的有效性。未發(fā)現(xiàn)對血糖、血尿酸、血脂、肝功、腎功明顯影響，不良反應(yīng)少，因此聯(lián)合治療是安全的。以社區(qū)為中心隨訪患者失訪率低，顯著提高了服藥依從性，亦提高了治療的有效率、達標(biāo)率。

可見，小劑量HCTZ與卡托普利聯(lián)合應(yīng)用可有效降低國人輕中度原發(fā)性高血壓患者的血壓。長期應(yīng)用降壓療效更佳，安全耐受性好，而且價格低廉，社區(qū)隨訪、治療可進一步提高患者服藥的依從性，更符合我國國情。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入和范圍的不斷拓寬，長期小劑量聯(lián)合降壓治療在原發(fā)性高血壓治療中的應(yīng)用將會越來越廣泛。

1 丁紹祥.小劑量藥物聯(lián)合治療高血壓的可行性研究.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14:4038-4041.

2 中國高血壓防治指南起草委員會.中國高血壓防治指南(試行本).高血壓雜志，2000，8:94-102.

3 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic:The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT).JAMA，2002，288:2981-2997.

4 Pitt B，Zannad F，Remme WJ.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.N Engl J Med，1999，341:709-717.

5 趙海燕，吳壽嶺.氫氯噻嗪與螺內(nèi)酯、卡托普利聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓.高血壓雜志，2006，14:23-27.

6 Gallagher AM，Yu H，Printz MP.Bradykinin-induced reduction in collagen gene expression involves prostacyclin.Hypertension，1998，32:84-88.7 Radevski IV，Valtchanova ZP，Candy GP，et al.Antihypertensive effect of low-dose hydrochlorothiazide alone or in combination with quinapril in black patients with mild to moderate hypertension.J Clin Pharmacol，2000，40:713-721.