韓生華，馬鵬飛，孟雙明

(山西大同大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，山西大同 037009)

雷諾嗪（Ranolazine）是一種新型抗心絞痛藥物，化學(xué)名為（±）－1－［3－（2－甲氧基苯氧基）－2－羥基丙基］－4－［N－（2，6－二甲基苯基）氨基甲酰甲基］哌嗪，其結(jié)構(gòu)如圖1，由美國Syntex公司研制開發(fā)，現(xiàn)已在美國上市。該藥為脂肪酸氧化酶抑制劑，它能通過改善心肌能量代謝在細胞水平提供心肌保護，同時對心率、血壓及血流動力學(xué)不產(chǎn)生影響[1]，可有效治療心絞痛，也可與其它抗心絞痛藥物聯(lián)合使用，避免患者心臟功能進一步受到損害。國內(nèi)目前尚沒有企業(yè)生產(chǎn)，因此研究其合成工藝具有重要意義。

圖1 雷諾嗪（Ranolazine）的結(jié)構(gòu)

1 經(jīng)典合成工藝

雷諾嗪的經(jīng)典合成工藝可以歸納為3條。路線1：如圖2，采用2，6－二甲基苯胺與氧乙酰氧?；?2－氯－N－（2，6－二甲基苯基） 乙酰胺 1，再用化合物1與二乙醇胺取代得化合物2，化合物2再經(jīng)氯化后得到 2－［N，N－二－（2－氯乙基）氨基］－2，6－二甲基乙酰苯胺3，最后用3－（2－甲氧基苯氧基）－1－氨基－2－丙醇與化合物3進行環(huán)合生成目標化合物[2]。路線2：如圖3，參照路線1中合成化合物1，再以鄰甲氧基苯酚與環(huán)氧氯丙烷縮合得到1－（2－甲氧基苯氧基）－2，3－環(huán)氧丙烷，再經(jīng)哌嗪取代，得到化合物4，化合物1和4縮合得到目標產(chǎn)物[3]。路線3：直接以哌嗪為基本原料，與N－（2，6－二甲基苯基）－2－氯－乙酰胺1反應(yīng)得到化合物5，化合物5再與 1－（2－甲氧基苯氧基）－2，3－環(huán)氧丙烷 6進行環(huán)加成，得到產(chǎn)物雷諾嗪[4]，如圖4。

圖2 雷諾嗪的合成路線1

圖3 雷諾嗪的合成路線2

比較3種合成方法發(fā)現(xiàn)，路線1中雖然避免使用大量的哌嗪，但反應(yīng)步驟較長，總收率低，不適用大規(guī)模生產(chǎn)。在路線2和3中，雖然只是在哌嗪環(huán)上的取代基的先后順序不同，但在路線2中所合成的中間體1和4純化比較困難，操作麻煩，產(chǎn)率較低。因此目前在合成雷諾嗪上主要選擇了路線3的方法，并對環(huán)化反應(yīng)、哌嗪化過程中的反應(yīng)效率和其它一些反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，改進了反應(yīng)條件，提高了產(chǎn)率。

圖4 雷諾嗪的合成路線3

2 制備工藝的優(yōu)化

2.1 合成化合物1的優(yōu)化

秦明利等[5]采用了甲苯－水體系作為溶劑，以碳酸鈉作縛酸劑，在常溫下，使得此步的反應(yīng)產(chǎn)率達到了95．2%。原文獻在二氯甲烷溶劑中加入2，6－二甲基苯胺和氯乙酰氯，用三乙胺作縛酸劑，溫度控制在10℃ 以下，其產(chǎn)率為87．0%。采用改進后的方法，使得原料易得，操作簡單，反應(yīng)溫度容易掌握，并且提高了產(chǎn)率。

2.2 合成化合物5的優(yōu)化

由于哌嗪分子中具有兩個親核性的氮原子，容易發(fā)生一些副反應(yīng)，生成哌嗪雙取代產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。文獻中為了提高單取代產(chǎn)物的產(chǎn)率，采用大量的六水哌嗪作為原料，以避免雙取代副產(chǎn)物的生成。此法造成哌嗪的浪費，生產(chǎn)成本增加。陸文超等[6]改用哌嗪二鹽酸鹽和六水哌嗪作為反應(yīng)物，哌嗪二鹽酸鹽和六水哌嗪先生成哌嗪單鹽酸鹽，使得哌嗪中的一個氮原子以鹽酸鹽的形式保護起來，然后再與化合物1進行下一步的反應(yīng)。從而避免了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，有效減少了哌嗪的用量，同時使得化合物5的產(chǎn)率提高，由34．8% 提高至61．3%。

2.3 合成化合物6的優(yōu)化

在化合物6的合成中，通過使用過量的環(huán)氧氯丙烷和控制環(huán)氧氯丙烷加料時反應(yīng)液的溫度，把反應(yīng)時間由文獻的3 h縮短為1 h，同時化合物6的產(chǎn)率也由文獻的25%提高到了67%[7]。

3 總結(jié)

關(guān)于合成雷諾嗪的工藝如今已日益完善，在反應(yīng)步驟、反應(yīng)條件和反應(yīng)收率等方面都有了較好的改進。不過隨著雷諾嗪在臨床上的廣泛應(yīng)用，對于它的合成工藝，仍是人們主要關(guān)注的方向。

[1]Woff A A，Rotmen S H H.Metablic Approaches to the Treatment of Ischemic Heart Disease the clinicians Perspective[J].Heart FailRew(s1382-4147),2002,7(2):187-203.

[2]Eva A C，Tibor G，Kalman H.Process for the Preparation of Piperazine Derivatives EP:0483932[P].1991.

[3]Kluge A F，Clark R D.Cardioselective Aryloxy-and Arylthio-Hydroxypropylene-Piperazinyl Acetanilides Which Affect Calcium Entry US:4567264[P].1986.

[4]Mcaroon J，Clark R D，Kluge A F.Synthesis andantihypertensive activity of a series of 8-substituted 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-2-ones[J].J Med Chem,1981,24(11):1320-1328.

[5]秦明利,陳新華,陳思順,等.雷諾嗪的合成工藝研究[J].信陽師范學(xué)院學(xué)報,2007,20(2):226-229.

[6]陸文超,李瑛琦,趙祥麟,等.雷諾嗪的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2004,35(11):641-642.

[7]李樹春,黃河清,李中軍.新型抗心絞痛藥雷諾嗪的合成研究[J].中國藥物化學(xué)雜志,2003,13(5):283-285.