張姝 高晶 綜述 李玲香 審校

突發(fā)性聾(sudden deafness，SD或sudden hearing loss，SHL)簡稱突聾，是耳鼻咽喉科常見的急癥之一，全世界發(fā)病率約為每年5～20/10萬[1]。德國學者Chen等[2]報告，當?shù)匦和幻@的發(fā)病率為1/10 000。Teranishi等[3]統(tǒng)計了近30年日本突聾患者的流行病學情況，患病率依次為3．9/100 000(1972年)、14．2/100 000(1987年)、19．4/100 000(1993年)和27．5/100 000(2001年)。KIemm等[4]2009年調查顯示突聾發(fā)病率為160/100 000。上述研究結果表明突聾的發(fā)病率呈逐年遞增的態(tài)勢，已備受關注。突發(fā)性聾的發(fā)病機制尚無定論，主要有病毒感染、內淋巴積水、內耳微循環(huán)障礙、免疫因素等學說，至今尚無明確、既定的治療方案。本文就突發(fā)性聾的發(fā)病機制綜述如下。

1 病毒感染學說

許多病毒包括腮腺炎病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、流感病毒等與突聾的發(fā)生有直接或間接的關系。作用機制有以下幾點：①病原體可通過血液循環(huán)或其他途徑(如腦脊液、中耳)進入內淋巴引起螺旋器細胞感染。在臨床研究中，研究者們從突聾患者外淋巴液中分離出腮腺炎病毒，從腦脊液中分離出皰狀病毒，在血清學檢查中發(fā)現(xiàn)病毒抗體滴度的增高，這些都提示了病毒感染與突聾的病因學關系；②病毒作用于血管內皮細胞，引起血管活性因子釋放，發(fā)生免疫反應或微循環(huán)障礙；③病毒潛藏在內耳毛細胞中并休眠，一定誘因下，病毒復活引起血管壁等組織病理學病變。但目前沒有成熟的血清學測試來診斷病毒的復活。以上三種機制最終造成螺旋器萎縮、破壞，血管紋變性，耳蝸神經元缺失或炎性改變[5]。在基礎解剖研究中發(fā)現(xiàn)，一些突聾患者顳骨存在組織病理學變化，Yoon等[6]觀察了8例11耳突聾患者死后的顳骨病理變化，提示突聾的病因可能為病毒所引起的急性耳蝸炎或急性耳蝸前庭迷路炎；梁國平等[7]通過分子雜交技術檢測出突聾患者血清中巨細胞病毒(cytomegaoviyns,CMV)DNA片段，說明突聾的發(fā)病和巨細胞病毒感染有關；Stokroos等[8]制造出由單純皰疹病毒性內耳炎致突聾的動物模型。近年來用顳骨組織病理學與分子生物學技術相結合的方式來研究突聾的病毒感染機制成為新的研究熱點，但各報道均有一定局限性，如沒有從迷路組織中直接出分離病毒，沒有在電鏡下直接看到病毒顆粒，沒有找到特異性抗原，在研究中沒有接種病毒致突發(fā)性聾的證據(jù)等，因此病毒是導致突發(fā)性聾的可能因素。

2 內淋巴積水學說

內淋巴積水又稱為膜迷路積水，是各種原因引起內耳缺氧、變態(tài)反應導致的血管紋及內淋巴囊等處離子交換機制障礙，引起內淋巴產生過多或回流受阻的一種病理變化。耳蝸生物電研究表明血管紋邊緣細胞分泌K+的速率能被腎上腺素能β受體促進，被M受體抑制。當交感神經興奮時，副交感神經處于相對抑制狀態(tài)，β受體激動，M受體負反饋調節(jié)受抑制，使K+通道排鉀異常增加，內淋巴液分泌增多，機械性壓力增大并作用于感覺上皮，出現(xiàn)代謝產物滯留，產生相應的癥狀：如耳蝸積水時，出現(xiàn)耳鳴和聽力減退；前庭積水，出現(xiàn)眩暈；全部內淋巴積水，可出現(xiàn)眩暈、耳鳴、耳聾[9]。Sawada[10]借助chuknecht對遲發(fā)性內淋巴積水進行分型，將50例遲發(fā)性內淋巴積水患者分別歸類為21例同側型，15例對側型，14例雙側型。50例中有18例為突聾患者，且同側型遲發(fā)性內淋巴積水在突聾患者中數(shù)量居多。徐先榮等[11]報告甘油有助于提高突發(fā)性聾的療效，其作用機制為甘油分子可通過血—外淋巴屏障進入內淋巴，形成內外淋巴間的滲透壓梯度，使內淋巴脫水，為其他藥物高效進入迷路發(fā)揮作用，間接說明了突發(fā)性聾與內淋巴積水的聯(lián)系。耳蝸電圖的SP/AP比值是唯一被用來判斷內淋巴積水的指標。耳蝸電圖-SP/AP>0．4是一個判斷內淋巴積水比較準確的診斷標準[12]。張呈輝等[13]探討突發(fā)性聾患者耳蝸電圖特點及其與內淋巴積水的關系，得出的結論是突聾患者患耳較多出現(xiàn)-SP/AP比值異常增高，提示突聾可能與內淋巴積水有關。近年來，Yoshida等[14]利用三維快速液體衰減反轉恢復磁共振成像(3D—FLAIRMRI)技術發(fā)現(xiàn)，超過50%的突發(fā)性聾患者患側內耳信號增高。Naganawa 等[15]指出目前3D—FLAIR MRI技術已經能夠檢測到內淋巴積水，特別是向鼓室內注入造影劑Gd-DTPA 后能夠間接觀察到內淋巴、外淋巴空間的大小，從而粗略地反映內淋巴積水的程度。但Tagaya等[16]通過MRI增強成像卻并未發(fā)現(xiàn)突聾患者明顯內淋巴積水的證據(jù)。總之，目前的研究尚不能對內淋巴積水做精確的定量分析，各實驗方法都存在一定缺陷，還需進一步探究。

3 耳蝸微循環(huán)障礙學說

耳蝸微循環(huán)障礙是近年來備受關注的突聾病因之一。從解剖學的角度分析，迷路動脈是供應內耳血液的唯一動脈。生理學角度分析，耳蝸的生物電活動的固有特點(相對于外淋巴+ 80～ + 90 mv的耳蝸內電位，耳蝸內淋巴液K+濃度高，Na+、Ca2+濃度低)決定了耳蝸毛細胞的電位與一般細胞電位不同，這種差別與蝸管外側壁的血管紋活動密切相關。血管紋是內耳能量代謝、維持微環(huán)境穩(wěn)定的重要場所，血管紋邊緣細胞含有大量活性很高的Na+-K+依賴性ATP酶及Na+-K+-2Cl-聯(lián)合轉運子，將K+從血管紋內間隙轉運至邊緣細胞胞漿中，再通過K+通道進入內淋巴。血管紋中間細胞和基底細胞分別產生和維持正電位。血管紋中的部分細胞成分先天性缺失或缺陷可引起耳蝸內電位的降低(或消失)可導致耳聾。血管紋對缺氧、Na+-K+-ATP酶抑制劑非常敏感，因此任何影響ATP生成和利用的因素均可使耳蝸內電位消失而出現(xiàn)負電位，導致血管紋功能改變，出現(xiàn)聽力障礙。有學者[17]曾行動物實驗，發(fā)現(xiàn)內耳持續(xù)缺血6秒鐘，耳蝸電位即消失，缺血超過30分鐘后，即使血供恢復，耳蝸電位已發(fā)生不可逆的變化。羅蓉等[18]通過突發(fā)性聾的動物模型，證明3-硝基丙酸通過損傷線粒體和氧化應激反應損傷耳蝸血管紋而導致突聾。

近年來，血管內皮細胞成為一個新的研究熱點。血管紋中的血管完全由血管內皮細胞組成，無平滑肌、腎上腺素能神經纖維和其他調節(jié)因子，提示血管內皮細胞可能在維持血管紋的結構和功能中發(fā)揮著重要作用。血管內皮細胞在機體內的分布具有特異性(調節(jié)血管張力、調節(jié)微循環(huán)、調節(jié)凝血及纖溶過程等)，同時可以釋放生物學活性因子[一氧化氮、內皮素、血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和細胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)]，它在不同器官中能夠感受內環(huán)境的變化，啟動調節(jié)機制，維持機體穩(wěn)態(tài)。當血管內皮細胞功能障礙時，出現(xiàn)調節(jié)血管的舒張與收縮因子、抗凝與促凝因子之間的不平衡等因素，導致其調節(jié)血管緊張度、抗血小板和白細胞黏附、抗凝血等功能障礙。Mannini等[19]學者報道在突發(fā)性聾患者中內皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因T-786C和894T有較高表達。內皮損傷早期，eNOS催化合成的NO 減少，NO自身活性降低，導致內耳微循環(huán)障礙，內耳終器缺血缺氧。隨病程延續(xù)，在內毒素和相關因子刺激下，一氧化碳合酶的誘導型異構體iNOS活性增強，NO生成過量，產生細胞毒性和組織損傷作用。NO作為一種炎性介質參與炎癥反應，導致血管通透性增加，白細胞和蛋白滲出增加，促進了突聾的發(fā)展。劉清明等[20]研究表明一氧化氮(NO)與內皮素(ET)之間存在負反饋調節(jié)，兩者保持一定的比例關系，共同作用于效應器細胞，達到動態(tài)平衡以調節(jié)血管舒縮狀態(tài)。當血管內皮細胞受損時，一方面一氧化氮合酶活性下降，使血管擴張的NO產生減少，使血管收縮的超氧化物產生增加；另一方面紅細胞釋放的氧合血紅蛋白及其代謝產生的自由基使NO 滅活，并可刺激ET 產生。突聾患者NO 或ET 的平衡失調，促進了疾病的發(fā)生和發(fā)展[21]。施典羽等[22]檢測了60例ISSHL患者血漿ET濃度，發(fā)現(xiàn)患者組ET水平明顯高于正常對照組，而且耳聾的程度與血漿ET濃度呈正線性關系，耳聾越重，ET含量越高。Quaranta等[23]通過對37名單側突聾患者與37名平均年齡40歲、無突聾史、性別匹配的正常人對比，發(fā)現(xiàn)突聾患者血漿中ICAM-1、VCAM-1 水平明顯增高，其機制為各種因素作用于白細胞或血管內皮細胞時，表達在內皮細胞表面的粘附分子使白細胞與血管內皮細胞粘附加強，介導單核細胞等炎性細胞進入血管內皮，造成血管內皮細胞功能失調、組織局部缺血和損傷，最終造成內耳循環(huán)障礙。

不少學者認為，迷路動脈來源于腦循環(huán)分支，因此供應耳蝸的血管局部阻塞和突聾有密切關系[24，25]。中老年人，特別是合并動脈硬化、血脂異常、糖尿病、高血壓等病時，可因迷路動脈的某一終末支痙攣、狹窄或栓塞而導致突聾[26]。Castro Junior等[27]發(fā)現(xiàn)阻塞性椎-基底動脈疾病伴頸動脈血流量顯著減少時(減少60%以上，在echo-Doppler)，可能損傷內耳微循環(huán)。Ito等[28]報道以突發(fā)性聾為首發(fā)癥狀的患者，MRI檢查證實在小腦前下動脈供血的右腦橋的背外側和中央小腦腳的部位有新鮮的梗塞灶。Butman等[29]學者報道了內淋巴囊腫瘤引起突聾的原因是腫瘤導致內淋巴出血。Salomone等[30]報道了一例曾診斷出馬凡氏綜合征并接受主動脈瓣膜置換術后常規(guī)抗凝治療后出現(xiàn)內淋巴出血從而導致突聾的病例，Lin[31]報道突聾可增加腦卒中發(fā)生風險，間接證明了內耳循環(huán)障礙可導致突聾。

近年來，通過磁共振三維穩(wěn)態(tài)采集快速成像序列(3D-F IESTA-C序列)可顯示細小的內耳迷路動脈分支情況，借助影像學技術可顯示前庭蝸神經與內耳迷路動脈之間的關系，對于有明顯的粘連牽拉等形態(tài)位置異常的突聾患者，可通過微創(chuàng)手術解除二者粘連牽拉關系來治療突聾[32]。

4 免疫損害學說

免疫因素可以為內耳原發(fā)性反應，也可繼發(fā)于全身性的自身免疫性疾病(如Wegener’S肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、Cogan綜合征等)。部分突聾患者對糖皮質激素治療有較高的敏感性，突聾患者耳蝸Hensen細胞釋放重組人膜聯(lián)蛋白1是糖皮質激素發(fā)生抗炎和細胞修復機制的主要介導者[33]。Baek[34]發(fā)現(xiàn)突聾患者Cochlin特異性T細胞表達增高；黃波等[33]學者運用免疫散射比濁法檢測54 例突聾患者血清免疫球蛋白( IgA、IgG、IgM) 濃度，發(fā)現(xiàn)患者血清中IgG水平增高；研究者們還發(fā)現(xiàn)突聾患者血清中抗內皮細胞抗體、抗磷脂抗體、抗熱休克蛋白70抗體及抗2型糖蛋白21抗體存在或水平升高[35～39]；Elloumi等[40]報道丙肝患者在進行抗病毒和干擾素聯(lián)合治療期間發(fā)生突聾，在停用干擾素后，聽力完全恢復的病例，其原因可能是干擾素對毛細胞的直接損傷或是發(fā)生免疫反應和抗體活性增強的結果。Kikuchi[41]報道了一例白塞病患者以突聾(腦MRA/MRI檢查、聽性腦干反應均正常)和腦膜炎為首發(fā)癥狀的病例，Suzuki等[42]發(fā)現(xiàn)一例朗格漢斯細胞增多癥的患者以突聾為臨床表現(xiàn)，這些結果顯示免疫學因素在突聾的發(fā)病中起著重要作用。

5 心理因素

近年的回顧性調查研究發(fā)現(xiàn)精神緊張、焦慮等消極的心理因素可使交感-腎上腺素能系統(tǒng)活動亢進，導致血液中活性物質(去甲腎上腺素、腎上腺素等)濃度增高，直接或間接導致毛細血管痙攣、血粘度增加、血栓形成等內耳微循環(huán)障礙，可引起突聾[43]。國外學者也有心因性突聾的病例報道[44]。

6 其他

Poh等[45]報道3例內耳迷路出血的突聾患者曾有(5～20年前)遠期頭頸部放療史。Bahmad[46]對突聾患者的顳骨行病理組織學分析，并未發(fā)現(xiàn)內耳任何骨性新生物、血管閉塞、耳蝸的損傷。因此，突聾的病因仍需更深入研究，因為沒有一種理論可以闡釋所有病例的發(fā)病原因及機制。

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