于湛

替米沙坦聯(lián)合α-硫辛酸治療2型糖尿病早期腎病

于湛

目的 研究替米沙坦聯(lián)合α-硫辛酸治療2型糖尿病早期腎病的臨床療效及觀察其不良反應(yīng)。方法 2型糖尿病早期腎病患者76例，隨機(jī)分成替米沙坦聯(lián)用硫辛酸組36例和替米沙坦組40例。替米沙坦組應(yīng)用80 mg/d治療，聯(lián)合組應(yīng)用纈沙坦80 mg/d，同時(shí)聯(lián)用α-硫辛酸，觀察兩組療效和不良反應(yīng)，療程2周。結(jié)果 兩組治療后尿β2微球蛋白及UAER均有下降，聯(lián)合治療組較替米沙坦組下降更明顯(P＜0.01);治療后兩組間各指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論

治療糖尿病早期腎病，應(yīng)用替米沙坦聯(lián)合α-硫辛酸明顯優(yōu)于單用替米沙坦藥物，二者有相互協(xié)同作用。

替米沙坦;硫辛酸;2型糖尿病;早期腎病

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者的常見但是難以治療的微血管并發(fā)癥，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一［1］。近年來，隨著糖尿病發(fā)病率逐年上升，DN在世界范圍內(nèi)已成為僅次于慢性腎炎引起終末期腎臟疾病的第二大原因。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)被實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)有防止DN進(jìn)展的作用。也有相當(dāng)可觀的證據(jù)提示氧化應(yīng)激在糖尿病的發(fā)病中起到重要作用。氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的共同通路。而α-硫辛酸可多途徑阻斷糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)程。本文觀察替米沙坦聯(lián)合α-硫辛酸治療2型糖尿病早期腎病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)(1999)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及Mogensen DN的分期法，選取我院住院的2型糖尿病早期腎病患者76例，24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)為20～200μg/min。無明顯的心腦血管疾患，無慢性腎炎病史，無尿路感染、酮癥酸中毒及近期使用腎毒性藥物史等。將入選患者采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)、單盲分為兩組，進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究。替米沙坦聯(lián)用硫辛酸組36例，男18例，女18例，年齡(56±14)歲，病程(15±7)年;替米沙坦組40例，男21例，女19例，年齡(55±13)歲，病程(14±8)年。兩組在性別、年齡、糖尿病病程以及胰島功能、糖化血紅蛋白(HbAlc)、血壓、血漿總膽固醇(TC)、總甘油三脂(TG)等基線特征相似(P ＞0.05)。

1.2 方法 兩組患者予以優(yōu)質(zhì)低蛋白0.8 g/(kg·d)，降壓治療選擇替米沙坦，不用ACEI類降壓藥，同時(shí)控制血糖和血脂，活動(dòng)量無較大變動(dòng)。替米沙坦組應(yīng)用80 mg/d治療，聯(lián)合組應(yīng)用纈沙坦80 mg/d口服，同時(shí)聯(lián)用用α-硫辛酸(600 mg加入250 m l生理鹽水1次/d靜脈滴注)。兩組共治療2周。治療前后均采用放射免疫法測定測尿β2微球蛋白(β2-MG)和24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)，同時(shí)觀察血壓、HbAlc、TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)的變化。并觀察有無不良事件發(fā)生。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后尿β2微球蛋白及UAER變化:見表1。替米沙坦組治療后2項(xiàng)指標(biāo)均有下降，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。聯(lián)合治療組治療后2項(xiàng)指標(biāo)下降較替米沙坦組更明顯，療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01。治療后2組間各指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組治療前后尿β2-MG及UAER變化(±s)組別 例數(shù) 24 hUAER(μg/min)24 hβ2-MG(mg)治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合治療組 36 136.2±36.7 56.4±17.2＊△ 620.5±112.6 211.0±65.5＊△替米沙坦組 40 141.8±32.5 85.8±18.0* 638.3±101.4 320.9±79.8*注:與治療前比較，*P＜0.01;與替米沙坦組比較，△P＜0.05

2.2 不良反應(yīng) 聯(lián)合治療組治療過程中有1例患者出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢，未停藥而自行緩解，其他未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。所有患者治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能差異、血糖、血壓、血脂等指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病患者最為嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，早期發(fā)現(xiàn)腎臟損害，對(duì)患者進(jìn)行有效的治療和預(yù)防可以使患者的腎臟損害降到最低甚至可以出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。DN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為是在遺傳背景基礎(chǔ)上多因素綜合作用的結(jié)果。高血糖可以激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)，導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。RAS系統(tǒng)活性的激活所引起的血流動(dòng)力學(xué)改變也是DN的發(fā)病機(jī)制之一，因其可以增加醛固酮的分泌，促進(jìn)血栓形成、炎癥反應(yīng)等。ARB類降壓藥能與AT1受體特異性、競爭性結(jié)合，有效阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，使激活的RAS系統(tǒng)得到抑制，從而降低血壓，降低尿蛋白的排泄，延緩DN的進(jìn)展。近年來越來越多的體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖尿病情況下存在明顯的氧化應(yīng)激(Oxidative stress)反應(yīng)增強(qiáng)。高血糖通過多元醇通路、已糖胺通路、AGE形成、蛋白激酶C激活等，擴(kuò)大氧化應(yīng)激而引起或加重各種并發(fā)癥。腎臟是對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感的器官之一，氧化應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，性質(zhì)十分活潑，可以氧化多種生物大分子，在DN的發(fā)生發(fā)展上起關(guān)鍵性作用，可能是DN主要發(fā)病機(jī)制之一［2］。

眾多循證醫(yī)學(xué)證實(shí)硫辛酸是保護(hù)β細(xì)胞、減緩胰島素等抵抗及防治并發(fā)癥方面的一種新的治療選擇。硫辛酸的化學(xué)名是1，2-二硫戊環(huán)-3戊酸，其氧化形式常被稱作α-硫辛酸(α-lipoic acid，LA)，還原形式是二氫硫辛酸(dihydrolipic acid，DHLA)。LA是三羧酸循環(huán)中丙酮酸脫氫酶復(fù)合物和α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物的輔基，在能量代謝中發(fā)揮重要作用。LA的主要生物活性是抗氧化，它和DHLA可以在機(jī)體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化而代謝再生，并清除生理和病理過程中產(chǎn)生的各種自由基。與其他抗氧化劑不同的是，硫辛酸的氧化形式和還原形式都有抗氧化作用，其中DHLA的抗氧化功能更強(qiáng)。兩者一起被譽(yù)為“萬能抗氧化劑”。硫辛酸抑制脂質(zhì)過氧化，并能清除自由基和活性氧，再生體內(nèi)其他的氧化劑，從而減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)［3］。國內(nèi)的基礎(chǔ)和臨床研究也表明，α-硫辛酸可通過抗氧化功能，減少DN尿蛋白發(fā)生［4、5］。

本研究表明，替米沙坦聯(lián)合α-硫辛酸應(yīng)用明顯優(yōu)于單用ARB類藥物，二者聯(lián)合有相互協(xié)同作用，療效增加，可以延緩DN的進(jìn)展。

［1］MarshallsmA.Recent advances in diabetic nephropathy.Clin Med，2004，4(3):277-283.

［2］常潔.氧化應(yīng)激及其在糖尿病腎病中的作用.國外內(nèi)科學(xué)雜志，2007，34(2):105-108.

［3］Bhattif，Mankhey RW.Mechanisms of antioxidant and pro-oxidant effects of alpha-lipoic acid in the diabetic and non-diabetic kidney.Kidney Int，2005，67(4):1371-1380.

［4］張春陽，曲衛(wèi).α-硫辛酸降低糖尿病大鼠腎臟氧化應(yīng)激水平.中國糖尿病雜志，2008，16(9):552-553.

［5］方文軍，金杰.硫辛酸治療IV期糖尿病腎病64例.中國新藥與臨床雜志，2008，27(11):835-838.

Objective To investigate the efficacy and adverse effectof telmisartan combined with lipolic acid treatment on diabetic patientswith early diabetic nephropathy.Methods 76 diabetic patientswith early diabetic nephropathy enrolled.They were randomly assigned to two groups.36 patientswere treated with 80 mg per day telmisatan and the other 40 patientswere treated with the same dose of telmisartan and lipolic acid.All patients were followed up with two weeks.The efficacy and adverse effectwere observed.Results Two weeks later，the urinary 2-microglobulin and UAER decreased in both groups.But the urinary 2-microglobulin and UAER were significantly lower in patients treated with telmisartan and lipolic acid than that in patients treated with telmisartan(P＜0.01).The other outcomemeasurementwere also different significantly between the two groups(P ＜0.05).There was no any adverse effect in both groups.Conclusion The application of telmisartan combinedα-lipoic acid is superior to telmisartan in diabetic patientswith early diabetic nephropathy.Those twomedicine havemutual synergies.

Telmisartan;α-lipoic acid;Type 2 diabetes;Early nephropathy

116000 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

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