李 明 裴曉寧 張成輝 劉淑媛 張永喜 (南陽(yáng)市中心醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000)

卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年胃癌患者32例

李 明 裴曉寧1張成輝 劉淑媛2張永喜2(南陽(yáng)市中心醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000)

卡培他濱;奧沙利鉑;胃癌

老年胃癌患者年齡大、體質(zhì)差、手術(shù)機(jī)會(huì)少、發(fā)現(xiàn)時(shí)分期較晚，目前缺乏有效的、副作用小的治療手段。并且，有些患者手術(shù)后很快復(fù)發(fā)，容易在局部擴(kuò)散及全身轉(zhuǎn)移，這就需要應(yīng)用內(nèi)科保守方法治療。我科2006年2月至2010年2月采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌，療效滿意。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 全組32例患者，男性19例，女性13例，年齡65～81歲，中位年齡71歲。KPS評(píng)分60～90，平均78歲。全部經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)證實(shí)為胃癌晚期，或經(jīng)過(guò)治療后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，患者入組時(shí)距末次化療時(shí)間間隔超過(guò)4 w。骨髓及肝腎功能正常，心電圖無(wú)異常表現(xiàn)。

1.2 治療方法 卡培他濱1 000 mg/m2口服，第1～14天;奧沙利鉑130 mg/m2+500 ml靜脈滴注2 h，第1天，21 d為1個(gè)周期，至少進(jìn)行2個(gè)周期。每2個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。用藥前常規(guī)用5-HT3受體阻滯劑預(yù)防惡心、嘔吐。治療期間如發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即給予造血細(xì)胞集落刺激因子(粒細(xì)胞集落刺激因子每日2～5μg/kg，皮下注射)，至白細(xì)胞升至10×109/L以上。每個(gè)周期化療前后檢查血常規(guī)，肝腎功能和心電圖。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、NC(穩(wěn)定)、PD(進(jìn)展)，有效率(PR)為CR+PR;毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅳ度。手足綜合征分級(jí)采用以下標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ度:麻木、針刺感、感覺(jué)異常、無(wú)痛性紅斑;Ⅱ度:痛性紅斑和(或)腫脹;Ⅲ度:脫屑、水泡、潰瘍、疼痛嚴(yán)重;Ⅳ度:脫皮、脫指甲、疼痛劇烈。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 全部患者均順利完成化療，其中化療2個(gè)周期者3例，3個(gè)周期9例，4個(gè)周期14例，5個(gè)周期4例，6個(gè)周期2例，共化療121個(gè)周期，平均3.80個(gè)周期，均可評(píng)價(jià)療效。其中 CR 4例，PR 15例，SD 8例，PD 5例，有效率(CR+PR)為59.4%。疾病進(jìn)展時(shí)間3～18個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間5.7個(gè)月。緩解期5～16個(gè)月，中位緩解期9個(gè)月，中位總生存期為11個(gè)月。

2.2 毒性反應(yīng) 32例患者用藥后均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，未見(jiàn)化療相關(guān)性死亡。主要為骨髓抑制、腹瀉、周?chē)窠?jīng)毒性和消化道反應(yīng)，4例患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度白細(xì)胞減少，2例患者出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉，無(wú)Ⅲ度以上神經(jīng)毒性(表1);且毒性反應(yīng)均可逆，停藥或?qū)ΠY處理后均能消失或好轉(zhuǎn)。

表1 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期或復(fù)發(fā)胃癌的毒性反應(yīng)

3 討論

老年局部進(jìn)展(T4)及轉(zhuǎn)移(N3或M1)胃癌是臨床治療的難點(diǎn)，主要的原因在于:老年人年齡大、身體弱、合并其他疾病較多等諸多不利原因，很難耐受和適應(yīng)手術(shù)、化療及放療，致使治療效果及愈后生存質(zhì)量大打折扣。但近年來(lái)隨著新藥的開(kāi)發(fā)及設(shè)計(jì)新聯(lián)合方案，化療在老年胃癌治療方面起到越來(lái)越重要的作用。有些高效低毒的藥物使近期客觀有效率明顯提高，部分老年胃癌患者的單藥達(dá)到22%以上，兩藥達(dá)到35%以上。既往，胃癌的聯(lián)合化療以5-Fu+順鉑(CDDP)作為基礎(chǔ)，并且已得到國(guó)際醫(yī)學(xué)的共識(shí)與公認(rèn)〔1〕，但是該方案毒副作用大，消化道反應(yīng)尤為嚴(yán)重，有些患者骨髓抑制也較明顯，這就限制了該方案在老年人中的應(yīng)用。奧沙利鉑(OXA)作為第三代鉑類(lèi)化合物，它的作用靶點(diǎn)為DNA，作用機(jī)制與順鉑類(lèi)似，即鉑原子與DNA形成蛋白質(zhì)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)及鏈內(nèi)交聯(lián)，最終使DNA損傷、斷裂，細(xì)胞核破壞，從而引起人類(lèi)腫瘤細(xì)胞凋亡及死亡。由于奧沙利鉑為3代鉑類(lèi)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，故其與DNA結(jié)合速率快10倍以上，且結(jié)合牢固、結(jié)合時(shí)間久、作用強(qiáng)度大。與5-Fu類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，他們互補(bǔ)協(xié)同，破壞DNA和干擾DNA的合成，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用;同時(shí)，奧沙利鉑比順鉑有更廣譜的抗癌活性，與順鉑無(wú)交叉耐藥。同時(shí)，其毒副反應(yīng)相對(duì)較輕，胃腸道和腎臟毒性明顯低于順鉑，更容易為老年胃癌患者所接受。從本研究的結(jié)果也能看出，奧沙利鉑的療效好，毒副作用小，僅有較輕的神經(jīng)毒性，這與很多研究一致〔2〕。

卡培他濱是一種口服的腫瘤內(nèi)激活氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥，具有獨(dú)特的腫瘤內(nèi)選擇性激活途徑，口服后被小腸黏膜以原形吸收，然后被肝臟及腫瘤細(xì)胞中的代謝酶轉(zhuǎn)化，最終轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。由于卡培他濱本身與其前體物無(wú)明顯細(xì)胞毒作用，只有最后轉(zhuǎn)化成5-Fu才能起作用，故有一定選擇性作用。老年人的器官功能老化，代謝能力差，即使口服卡培他濱后不能代謝，也不能對(duì)人體造成太大的損害?？ㄅ嗨麨I在腫瘤內(nèi)通過(guò)腫瘤組織中胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)而發(fā)揮作用，而腫瘤組織中的TP濃度高于正常組織〔3〕。因此，卡培他濱轉(zhuǎn)化成5-Fu后在腫瘤組織中濃度明顯高于周?chē)＝M織及血漿〔2〕，明顯提高了腫瘤內(nèi)的藥物濃度。同時(shí)，由于正常組織中的TP活性較低，可以明顯降低正常組織中的藥物濃度。這種導(dǎo)向治療作用既可以提高藥物的抗腫瘤作用，又減少了藥物的全身毒性作用〔4〕。另外一方面，卡培他濱是一種口服藥，服用非常方便，減少了輸液的痛苦。同時(shí)，卡培他濱作為5-Fu靜脈輸液的替代方案，使其在聯(lián)合化療中提供最佳的臨床作用。

近年，老年胃癌的大樣本隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)也逐步證實(shí)，以?shī)W沙利鉑及卡培他濱置換ECF方案中的順鉑和氟尿嘧啶，其有效性與安全性更佳〔5，6〕。因此，筆者認(rèn)為晚期老年胃癌患者可以采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療。

1 金懋林.最新胃癌化學(xué)治療方案〔M〕.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社，2003:27-30.

2 Miwa M，Ura M，Nishida M，et al.Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate，capecitabine，which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue〔J〕.Eur JCancer，1998;34(8):1274-81.

3 Schüller J，Cassidy J，Dumont E，et al.Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2000;45(2):291-7.

4 Sumpter K，Harper-Wynne C，Cunningham D，etal.Reportof two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phaseⅢstudy comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF〔J〕.Br J Cancer，2005;92(11):1976-83.

5 Liu G，F(xiàn)ranssen E，F(xiàn)itch M，et al.Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy〔J〕.JClin Oncol，1997;15(1):110-5.

6 Kim DY，Kim JH，Lee SH，et al.Phase Ⅱ study of oxaliplatin，5-fluorouracil and leucovorin in previously platinum-treated patientswith advanced gastric cancer〔J〕.Ann Oncol，2003;14(3):383.

R735

A

1005-9202(2012)12-2630-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.094

1 南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校附屬第一醫(yī)院

2 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院

李 明(1977-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤臨床內(nèi)科治療研究。

〔2011-11-10收稿 2012-01-15修回〕

(編輯 徐 杰)