魏海云 周 瑋 黃 凱 (江西省腫瘤醫(yī)院腹部外科，江西 南昌 330029)

術(shù)中區(qū)域性植入緩釋氟尿嘧啶預(yù)防進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

魏海云 周 瑋 黃 凱 (江西省腫瘤醫(yī)院腹部外科，江西 南昌 330029)

目的探討進(jìn)展期胃癌術(shù)中使用氟尿嘧啶植入劑對(duì)術(shù)后患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響。方法將100例進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分為兩組，治療組于根治術(shù)(D2)后在腹腔內(nèi)給予緩釋氟尿嘧啶植入劑800 mg治療，術(shù)后3 w進(jìn)行6個(gè)周期常規(guī)化療;對(duì)照組于根治術(shù)(D2)后在腹腔內(nèi)留置5-氟尿嘧啶1 000 mg，術(shù)后化療方案同治療組。結(jié)果治療組與對(duì)照組術(shù)后2年無(wú)瘤生存率、生存率、局部復(fù)發(fā)率分別為84.4%vs65.1%，93.3%vs 76.7%，4.4%vs20.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組與對(duì)照組術(shù)后2年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為13.3%、14.0%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論術(shù)中使用氟尿嘧啶植入劑可以降低進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)，并提高患者的生存率。

進(jìn)展期胃癌;氟尿嘧啶植入劑;緩釋;區(qū)域化療

盡管外科手術(shù)方法不斷改進(jìn)以及放療、化療、生物免疫療法和中醫(yī)中藥的發(fā)展，但進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后并不理想，其主要原因是根治性手術(shù)后，多數(shù)患者在術(shù)后兩年內(nèi)局部復(fù)發(fā)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔1，2〕;而腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘留微小癌灶的存在是胃癌術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的主要因素。在原發(fā)腫瘤病灶切除后24 h內(nèi)，殘留癌細(xì)胞可發(fā)生動(dòng)力學(xué)改變，呈加速增殖狀態(tài);患者免疫抑制狀態(tài)也降低了機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的防御能力，大量G0期癌細(xì)胞進(jìn)入增殖期，此時(shí)對(duì)化療的敏感性最高〔3〕。為了探討預(yù)防進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的新途徑，我院開(kāi)展在進(jìn)展期胃癌術(shù)中使用氟尿嘧啶植入劑進(jìn)行早期腹腔區(qū)域性化療的研究，觀(guān)察其對(duì)患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年3月至2009年3月在本院行胃癌根治術(shù)(D2)的100例進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料，其中男62例，女38例，年齡29～70歲，中位年齡53.4歲。隨機(jī)分為兩組，每組50例。治療組關(guān)腹前在腹腔內(nèi)區(qū)域性植入緩釋氟尿嘧啶植入劑800 mg;對(duì)照組在腹腔內(nèi)留置5-氟尿嘧啶1 000 mg。手術(shù)操作由一組固定醫(yī)師執(zhí)行，兩組患者均于術(shù)后3 w進(jìn)行6個(gè)周期常規(guī)化療。兩組患者性別、年齡、病變部位、病理分型以及腫瘤分期等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 植入方法

表1 患者臨床資料(n，n=50)

1.2.1 藥物選擇 采用的植入用緩釋氟尿嘧啶——中人氟安是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)抗腫瘤植入用新藥，外形為直徑0.8 mm、高4 mm的圓柱體，由安徽中人科技有限責(zé)任公司及合肥工業(yè)大學(xué)控釋藥物研究室研制，蕪湖中人藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，現(xiàn)已應(yīng)用于臨床，植入方法簡(jiǎn)便、易掌握。

1.2.2 植入方式 對(duì)已行根治性手術(shù)的患者，可直接均勻手術(shù)野、腹盆腔撒布;并可用可降解紗布包裹粒子貼在不易植藥的部位，但應(yīng)距吻合口＞2 cm，單點(diǎn)給藥不超過(guò)100 mg，兩間距＞3 cm〔4〕。技術(shù)關(guān)鍵在于術(shù)中區(qū)域給藥部位。見(jiàn)表2。

1.3 術(shù)后化療與隨訪(fǎng) 術(shù)后3 w開(kāi)始6個(gè)周期的輔助化療，化療方案為FOLFOX4。對(duì)照組手術(shù)方式同治療組，關(guān)腹前在腹腔內(nèi)留置5-氟尿嘧啶1 000 mg，術(shù)后化療同治療組。所有患者采取門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)，術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查血清腫瘤標(biāo)志物:CEA、CA19-9和腹部B超。每半年復(fù)查腹盆腔CT和胃鏡，有可疑復(fù)發(fā)者及時(shí)復(fù)查。完成術(shù)后全程靜脈化療的患者才列入統(tǒng)計(jì)分析，治療組和對(duì)照組分別成功隨訪(fǎng)45例及43例患者。見(jiàn)表3。兩組病例并未因失防而出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異(P＞0.05)，仍具可比性。

表2 術(shù)中給藥部位與劑量(mg)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

表3 有效隨訪(fǎng)病例資料(n)

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥 兩組病人在腹腔出血、腹腔感染、化學(xué)性腹膜炎、吻合口漏、切口感染等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，但在腹腔引流及遲發(fā)性粘連性腸梗阻方面，治療組較對(duì)照組增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

2.2 術(shù)后2年無(wú)瘤生存率、生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較 治療組術(shù)后2年無(wú)瘤生存率、生存率、局部復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組組間，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見(jiàn)表5。

表4 術(shù)后并發(fā)癥(n)

表5 兩組術(shù)后2年無(wú)瘤生存率、生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較〔n(%)〕

3 討論

雖然胃癌的治療已日趨規(guī)范化，有標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)根治方式以及完善的手術(shù)前后綜合性治療，但我國(guó)胃癌的5年生存率卻沒(méi)有明顯改善，進(jìn)展期胃癌的治療效果尤其不樂(lè)觀(guān)。腹腔內(nèi)微小殘留癌灶是術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因，(1)T3、T4期腫瘤的漿膜浸潤(rùn);(2)手術(shù)中陽(yáng)性淋巴結(jié)、淋巴管切斷溢出的癌細(xì)胞;(3)癌組織中丟失的血液進(jìn)入腹腔〔5〕。目前得到廣泛認(rèn)同的造成胃癌術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)的主要機(jī)制為“種子-土壤”學(xué)說(shuō):首先，系癌細(xì)胞脫落入腹腔內(nèi)，形成復(fù)發(fā)的“種子”;腹膜表面由于受到手術(shù)解剖等機(jī)械性損傷，使腹膜間皮下結(jié)締組織裸露，形成了癌細(xì)胞易于種植的“土壤”，而在腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞有能力存活;同時(shí)，手術(shù)的創(chuàng)傷和創(chuàng)面愈合過(guò)程可以促進(jìn)癌細(xì)胞種植于腹膜。在創(chuàng)面愈合的早期，血漿纖維蛋白大量外滲，形成所謂“誘捕腫瘤細(xì)胞沉淀”，纖維蛋白樣滲出液包裹腫瘤細(xì)胞形成“保護(hù)隔離層”，阻止機(jī)體免疫活性細(xì)胞的吞噬作用。在該過(guò)程中由于癌細(xì)胞表面存在多種黏附分子，進(jìn)一步促進(jìn)著床于腹膜并進(jìn)而增殖，整合素可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)蛋白的依附;炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及生長(zhǎng)因子的刺激易使腫瘤細(xì)胞種植于腹膜，并生長(zhǎng)增殖;創(chuàng)面愈合所形成的瘢痕組織進(jìn)一步包裹和保護(hù)了腫瘤細(xì)胞。上述因素造成了常規(guī)的腹腔內(nèi)灌洗并不能清除癌細(xì)胞。

氟尿嘧啶屬周期特異性抗癌藥物，主要作用于S期，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用呈時(shí)間依賴(lài)性，最低有效抑瘤濃度血漿中為0.1μg/ml，組織中為 0.05μg/g，人體血液中半衰期約15 min，靜脈滴注結(jié)束后維持有效濃度時(shí)間約2 h，腹腔灌注時(shí)濃度約1 000～2 000μg/ml，維持有效濃度的時(shí)間僅6～8 h，只能作用于約10% ～25%處于S期的癌細(xì)胞。即便這樣，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)中行5-FU腹腔化療，術(shù)后1、2、4年生存率均明顯高于未行腹腔化療者。植入用緩釋氟尿嘧啶可在體內(nèi)緩慢釋放，治療區(qū)域的濃度可達(dá)0.5～30μg/g，維持時(shí)間360 h以上〔6〕，其作用時(shí)間可覆蓋絕大多數(shù)增殖期的癌細(xì)胞，從而提高療效。在大幅度降低全身藥物濃度、對(duì)正常組織產(chǎn)生毒性較小的前提下，減少腹腔化療的不良反應(yīng)。而化療療效主要取決于腫瘤部位藥物濃度和作用時(shí)間的乘積(C×T)〔7〕，腫瘤部位一次植入氟尿嘧啶植入劑在局部產(chǎn)生的C×T約為靜滴一個(gè)療程的20～500倍，可顯著提高植藥局部濃度與作用時(shí)間，有利于殺死在腹腔內(nèi)種植生長(zhǎng)的癌細(xì)胞;且其給藥方便，可植入癌種殘留灶及周邊易擴(kuò)散復(fù)發(fā)的正常組織內(nèi)。國(guó)內(nèi)多家醫(yī)療單位曾在進(jìn)展期胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌患者術(shù)中使用該藥物，研究結(jié)果提示，該藥物釋放活性5-FU的能力可持續(xù)15 d以上，藥物使用方便，未觀(guān)察到與使用藥物明顯相關(guān)的不良反應(yīng)和毒副作用，而且不干擾病人術(shù)后全身輔助治療的正常進(jìn)行〔8〕，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

本研究結(jié)果表明進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹腔內(nèi)應(yīng)用氟尿嘧啶植入劑能減少局部復(fù)發(fā)并提高患者生存率，而且并不明顯增加術(shù)后并發(fā)癥。本研究治療組中出現(xiàn)3例遲發(fā)性粘連性腸梗阻，分別發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月、11個(gè)月、18個(gè)月，均由藥物骨架棒粘連造成。目前，可降解的骨架棒正在研發(fā)之中，可消除該藥物的這種副作用。治療組中術(shù)后腹腔引流明顯增多，除留置腹腔引流管時(shí)間延長(zhǎng)以外，未對(duì)患者造成其他不良反應(yīng)。

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R735

A

1005-9202(2012)12-2478-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.014

江西省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.20083087)

魏海云(1970-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腹部腫瘤外科疾病研究。

〔2011-09-20收稿 2011-12-10修回〕

(編輯 徐 杰)