顧頌青， 夏 晶， 毛秀紅， 王枚博， 王 柯， 童仁平， 季 申*

(1.復旦大學，上海201203;2.上海市食品藥品檢驗所，上海201203)

近年來，我國對中藥的有效性和安全性日益重視，國家為進一步提高中藥整體的安全有效和質(zhì)量可控，促進中藥的現(xiàn)代化，力爭使我國的傳統(tǒng)中藥走向世界，開展了對中藥中重金屬、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、微生物等的研究檢測。目前，國內(nèi)外對中藥重金屬的研究重點為中藥材和飲片，包括了對同一功效不同品種中藥材、不同產(chǎn)地同一品種中藥材、同一中藥材不同藥用部位、原生藥材與炮制品等的重金屬情況比較等［1］，但對于中成藥制劑的重金屬情況研究較少。此外，中藥也是除食品、飲用水以外另一個重金屬經(jīng)口攝入的途徑，但常被人忽視，這方面的健康風險評價開展很少。

為了解中藥中重金屬的狀況及其可能引起的健康風險，本研究以大活絡丸為研究對象，測定其重金屬鉛，并依照國際通用風險評估模式對其健康風險進行評估。大活絡丸為我國中成藥經(jīng)典藥方之一，來源于明代《經(jīng)驗良方》，清代由同仁堂改進配方及劑量，使其治療效果更加顯著，生產(chǎn)至今有300余年;大活絡丸的處方藥味眾多，有近50味藥組成，選取其測定含鉛量，進行風險評估具有代表性。

1 材料與方法

1.1 材料 大活絡丸中含鉛量的數(shù)據(jù)資料來源于2009年國家藥品評價性抽驗中的探索性研究檢測數(shù)據(jù)，本次抽驗抽取的樣品涉及28家生產(chǎn)企業(yè)，231批樣品，占全國批準生產(chǎn)大活絡丸企業(yè)的25.9%;28個批準文號，占全國大活絡丸批準文號的23.7%。

1.2 檢驗方法 采用微波消解法對231批大活絡丸進行前處理，電感耦合等離子體質(zhì)譜法 (ICPMAS)測定其中的鉛。

1．3 風險評估 根據(jù)世界糧農(nóng)組織 (FAO)/世界衛(wèi)生組織 (WHO)聯(lián)合組成的國際食品法典委員會 (CAC)工作程序手冊 (1997年，第10版)中規(guī)定的風險評估框架:(1)危害識別，確定鉛引起的健康風險;(2)危害特征描述 (劑量反應評估)，評估鉛暴露水平與疾病發(fā)生概率之間的關系;(3)暴露評估，估計服用大活絡丸后鉛暴露量及程度;(4)風險特征描述，估計服用大活絡丸產(chǎn)生的鉛對人群的暴露風險。評估中采用風險分析專用軟件@Risk5.0(Palisade公司)和Excel軟件進行模擬。

2 結果與分析

2.1 監(jiān)測結果 對231批大活絡丸進行微波消解，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法 (ICP-MAS)測定其中含鉛量，質(zhì)量分數(shù)分布為0.464～661.5 mg/kg，其中絕大部分質(zhì)量分數(shù)在10 mg/kg以下，僅2批樣品超過100 mg/kg，平均值為9.92 mg/kg，具體分布情況見圖1。

對于測定結果，如參照《中國藥典》2010年版一部中金銀花、甘草、黃芪、白芍等藥材的“重金屬及有害元素”測定中鉛不得過百萬分之五的限量規(guī)定 (5 mg/kg)［2］，231批樣品的鉛有56批樣品超過這一限量規(guī)定。

2.2 風險評估

圖1 大活絡丸含鉛量分布圖Fig.1 Distribution for content of lead in Dahuoluo Pill

2.2.1 危害設別 鉛 (Pb)是地殼中發(fā)現(xiàn)的含量最豐富的重金屬元素之一，土壤中通常含有2～200 mg/kg的鉛，平均質(zhì)量分數(shù)為16 mg/kg。環(huán)境中的鉛主要來源于汽車尾氣、鉛鋅礦開采、和人類生活所排放的廢棄物品中。研究表明，鉛是典型的慢性或積累性毒物，鉛及其化合物損傷動物體的主要靶器官主要包括神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)等，主要表現(xiàn)為貧血、免疫功能障礙、宿主抵抗力改變、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等急性和慢性病變。另外，動物實驗表明，對脊椎動物具有肯定的致癌作用，對人的致癌作用目前證據(jù)不充分。國際癌癥聯(lián)合會 (IARC)將其分為 2B 類［3-4］。

2.2.2 危害特征描述

2.2.2.1 對神經(jīng)系統(tǒng)的影響 當人暴露于血鉛水平超過300 μg/dL時，最明顯的臨床病癥是腦部疾病，在血鉛水平為100 μg/dL時還觀察到了其他針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間歇作用［5］。

2.2.2.2 對腎臟的影響 鉛可能會導致2種腎病，一種是可逆的常在兒童中觀察到的急性腎病，它是由于短期高水平鉛暴露［6］。另一種腎病是由于長期鉛暴露導致腎絲球體過濾速率降低以及腎小管的不可逆萎縮。

2.2.2.3 對血液的影響 人體因為鉛慢性毒害引起的最主要病癥之一是貧血。當血鉛水平達到80～100 μg/dL時，血紅素的抑制作用能被檢出［5］。

2.2.2.4 對發(fā)育的影響 Needleman等人曾報道，波士頓一組婦女在懷孕期間有過鉛暴露，她們的后代出現(xiàn)先天性畸形的機率增加［7］。

2.2.2.5 對心血管的影響 鉛暴露可能導致高血壓和心血管疾病發(fā)生率的增加。

2.2.2.6 對生殖功能的影響 流產(chǎn)和死產(chǎn)可能與孕前以及孕期內(nèi)鉛暴露相關;另外，嚴重職業(yè)性鉛暴露會導致男性精子數(shù)量減少和畸態(tài)精子數(shù)量增多［8］。

2.2.2.7 致癌作用 鉛對動物具有肯定的致癌作用，對人的致癌作用目前證據(jù)不充分。國際癌癥研究機構 (IARC)將其分類為2B類。

2.2.3 暴露評估 根據(jù)檢測結果，本次風險評估采取定量評估的分析方式，以暴露量與健康指導值(每日允許最大攝入量 ADI或每周允許攝入量PTWI值)比較作為風險描述，計算安全限值(Margin of safety，MOS)。

2.2.3.1 暴露途徑 對于大多數(shù)人群來說，鉛暴露主要來自食物和飲用水以及環(huán)境，而本文暫不考慮食物和水等的暴露量，僅以服用大活絡丸人群為主要分析對象，大活絡丸中鉛的含量為其主要暴露途徑。

2.2.3.2 攝入量 大活絡丸為我國中成藥經(jīng)典處方，其藥品規(guī)格一般為3.5 g/丸，用法用量為每日1次，每次1～2丸，本實驗假設服用大活絡丸每天1次，每次2丸，即大活絡丸攝入量為7 g/d。

2.2.3.3 健康指導值 1993年，世界糧農(nóng)組織(FAO)/世界衛(wèi)生組織 (WHO)建議，每周允許鉛攝入量 (PTWI)為 0.025 mg/(kg·bw)［9］，與我國相關規(guī)定的值一致［10］。

2.2.3.4 攝入量暴露評估 本次共檢測231批大活絡丸樣品，檢出含鉛量分布為0.464～661.5 mg/kg。運用@Risk5.0 for Excel軟件，對大活絡丸中含鉛量的分布進行模擬，根據(jù)卡方檢驗值選擇最優(yōu)函數(shù) RiskLognorm(5.602 1，11.242，RiskShift(0.429 51))分布，利用蒙特卡羅法從該分布中隨機抽取一個容量為10 000次的樣本進行模擬，即獲得大活絡丸中含鉛量的模擬概率分布 (見圖2)，根據(jù)分布函數(shù)曲線，得到暴露量概率P50、P95、P99值 (見表1)。

表1 大活絡丸中含鉛量暴露評估Tab.1 Exposureassessmentforcontentoflead in Dahuoluo Pill

根據(jù)大活絡丸中含鉛量的測定結果，對大活絡丸中Pb的健康風險進行評估。采用如下公式進行計算:

圖2 大活絡丸中含鉛量模擬概率分布圖Fig.2 Probability simulation distribution for content of lead in Dahuoluo Pill

每日攝入鉛的量 (mg/d)=大活絡丸中含鉛量 (mg/kg)×大活絡丸的攝入劑量 (g/d)

MOS=每日攝入量 (mg/d)/ADI值×60 kg=每日攝入量 (mg/d)/PTWI值×60 kg/7d，(MOS值大于1，視為有風險)。

按照每周允許鉛攝入量 (PTWI)為0.025 mg/(kg·bw)，成人體質(zhì)量以60 kg計算。通過蒙特卡羅模擬，得到大活絡丸中含鉛量概率P50、P95、P99值分別為2.924 8、20.222 7、45.450 7 mg/kg，計算得每日鉛攝入量為0.020 5、0.141 6、0.318 2 mg/d，安全限值 (MOS)分別為0.095 6、0.660 9、1.485 3，詳見表1。

2.2.4 風險特征描述 與FAO/WHO的食品添加劑聯(lián)合專家委員會 (JECFA)推薦的鉛的PTWI值0.025 mg/(kg·bw)相比，本次抽樣檢測的231批大活絡丸中除極少數(shù)批次中含鉛量對人體存在一定的健康風險外 (4.33%)，其他批次中鉛在人體內(nèi)的暴露量均遠低于JECFA的推薦值，并且大活絡丸的服用方式是階段性服用，所以表明通過服用大活絡丸攝入鉛的量造成的健康風險處于安全范圍。僅個別批次的大活絡丸因藥味眾多，對原藥材質(zhì)量控制不當，造成鉛顯著偏高。

2.3 不確定因素分析

2.3.1 本次風險評估是對大活絡丸中含鉛量暴露進行評估，僅考慮該藥品對人體健康的影響程度，不考慮來自食物和飲用水的鉛暴露情況，故不體現(xiàn)鉛對人群的綜合暴露程度。

2.3.2 大活絡丸中含鉛量風險評估主要是針對服用大活絡丸的人群，即大活絡丸功能主治的肢體疼痛，手足麻木，中風癱瘓，口眼歪斜，半身不遂，言語不清患者，本實驗未考慮此類人群在自身體質(zhì)上與普通人群差異而影響的鉛暴露結果，但考慮到此類人群存在代謝類器質(zhì)性疾病的情況與普通人群差別不大，故有此造成的評估結果的不確定性影響不大。

3 結論

3.1 本實驗根據(jù)2009年國家藥品評價性抽驗監(jiān)測的231批大活絡丸中含鉛量，利用國際通用的風險評估模式，運用@risk風險評估軟件模擬大活絡丸中含鉛量概率分布，計算服用大活絡丸中含鉛量的暴露風險，與JECFA推薦的鉛暫定每周耐受攝入量的值相比，目前國內(nèi)市場銷售的大活絡丸絕大多數(shù)批次中含鉛量對人群的健康風險是可以接受的，安全的。一定程度上表明我國經(jīng)典的成方制劑歷經(jīng)幾百年不僅有顯著療效，而且也是安全的。結果也表明仍有個別批次大活絡丸中含鉛量較高，可能會對服用人群產(chǎn)生健康風險，但如果控制好原藥材的含鉛量，就能降低大活絡丸中含鉛量，控制風險。

3.2 通過加大對大活絡丸中主要中藥材成分的原藥材進行含鉛量監(jiān)測，不僅能夠使大活絡丸的含重金屬量降低，更為將來控制大活絡丸標準中含鉛量做好技術準備。

3.3 隨著現(xiàn)代社會經(jīng)濟建設的發(fā)展，環(huán)境的污染加大，加強種植、養(yǎng)殖環(huán)節(jié)的污染控制，提倡GAP管理，從源頭上降低風險，才能保證中藥經(jīng)典方的安全性和有效性。

3.4 使用國際通用的風險評估模式對我國中成藥的代表性制劑大活絡丸中含鉛量進行人體健康安全風險評估是有效的，本次評估的結果與大活絡丸檢測結果顯示的趨勢是一致的，二者的結合為我國中成藥對人體健康安全的風險評估建立了一個有效的手段。

［1］陳興福，劉 玲．中藥材重金屬的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，1999，6(12):41-42．

［2］國家藥典委員會．中華人民共和國藥典:2010年版一部［S］．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010．

［3］魏 帥，馬 靜，魏益民，等．豬飼料中鉛對人健康危害的風險評估［C］//紀念中國農(nóng)業(yè)工程學會成立30周年暨中國農(nóng)業(yè)工程學會2009年學術年會(CSAE 2009)論文集．山西:2009．

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［5］Atlanta，GA:Department of Health and Human Services．Agen-cy for Toxic Substances and Disease Registry Toxicological Profile for Lead［M］．1997．

［6］WHO．Enviromental Health Criteria 165:Inorganic Lead，Geneva:International programme on chemical safety［M］．1995．

［7］陳天金，魏益民，潘家榮．食品中鉛對人體危害的風險評估［J］．中國食物與營養(yǎng)，2007(2):15-18．

［8］FAO/WHO．Application of risk analysis to food standards issues．In:report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation［M］．Geneva Switzerland WHO Geneva，1995．

［9］WHO．Evaluation of Certain Food Additives and Contaminants(41st Report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives)．WHO Technical Report Series，No 837［EB］．World Health Organization，Geneva，1993.

［10］中華人民共和國衛(wèi)生部．GB 2762-2005食品中污染物限量［S］．北京:中國標準出版社，2005．