于 凡 馬洪喜 徐 紅 (吉林大學第一醫(yī)院胃腸內科，吉林 長春 3002)

光動力療法(Photodynamic Therapy，PDT)原稱光輻射療法(Photoradiation Therapy，PRT)、光化學療法(Photochemical Therapy，PCT)，是利用光學動力反應進行疾病診斷和治療的一種新技術，原理是通過光照激發(fā)體內被腫瘤組織選擇性攝取的光敏劑，由此產生單態(tài)氧等細胞毒性因子，進而破壞腫瘤的治療方法。早在1895年Finsen和Raab等開始涉及光動力學;1903年Jesionek和Tappeiner通過伊紅致敏腫瘤，達到腫瘤細胞破壞的目的;1976年Kelly和Snell應用光敏劑(血卟啉衍生物hematoporphyrinderivative，HpD)治療膀胱癌取得成功，從而開創(chuàng)了光敏療法。近年來，由于光敏療法優(yōu)點甚多，故廣泛用于多器官腫瘤治療，包括皮膚癌、消化系統(tǒng)癌變、鼻咽癌、喉癌、宮頸癌、支氣管肺癌、泌尿系統(tǒng)癌變等，取得了一定的療效〔1，2〕。PDT在消化系統(tǒng)中可用于治療食道癌、胃腸癌、膽管癌以及各種非腫瘤病變，如Barrett食管(BE)等。本文就BE在老年人群中的發(fā)病特點及近年來應用PDT治療BE食管的機制及研究所取得的成果作簡要介紹。

1 BE在老年人中的特點及發(fā)病情況

癌前病變在胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要地位〔3〕。BE指正常食管鱗狀上皮被胃柱狀上皮取代，常伴不典型增生，為食管腺癌的主要癌前病變，此類患者的腺癌發(fā)生率為普通人群的30～125倍〔4〕，另有報道稱較正常人群發(fā)生幾率高40～100倍〔5〕，80%食管腺癌與BE有關，40%賁門腺癌與BE有關〔6〕，BE進展的一般規(guī)律為腸化生-異型增生-腺癌。老年人群是反流性食管炎(RE)的好發(fā)人群，發(fā)生率可達5%，普通人群中發(fā)生率為1% ～2%。徐富星〔7〕對過去5年行胃鏡檢查的患者回顧性分析，RE的檢出率為5.9%，其中老年人占8.9%，中青年占4.3%。胃食管反流被認為是BE發(fā)生的重要危險因素〔8〕，在自然人群中BE發(fā)生率僅為1%左右，在RE患者中發(fā)生率可達10% ～15%〔9〕。BE中黏膜不典型增生隨著年齡增加而增加，60～70歲這個年齡段是BE、不典型增生、食管癌的發(fā)病高峰，徐富星通過對胃鏡所檢查的患者進行分析，老年人中有不典型增生33.8%，癌變率為4.2%，而中青年患者分別為11.8%和0%〔7〕。

陳新皓等〔10〕將371例BE患者根據(jù)年齡分老年組(254例)和非老年組(117例)，將內鏡表現(xiàn)及病理特征進行對比分析。老年組和非老年組BE檢出率分別為2.9%和0.9%(χ2=127.8，P＜0.01)。老年組中有典型反流癥狀者 112例(44.1%)，非老年組 8718 例(66.7%)，(χ2=55.9，P ＜0.01).老年組全周型BE所占比例較非老年組高，(28.7%對10.3%，χ2=14.5，P＜0.01)，非老年組島型所占比例較老年組高.(59.5%對71.7%，χ2=4.7，P＜0.05)。老年組特異性腸化發(fā)生率(42.1%)，較非老年組(27.4%)明顯升高(χ2=6.9，P ＜0.01)。老年組中輕中度上皮內瘤變的發(fā)生率較非老年組高(χ2=4.9，P＜0.05)。老年組中有2例腺癌，而非老年組未檢出腺癌?？梢钥闯?，BE患者老年組與非老年組在檢出率及腸化生等方面存在統(tǒng)計學差異。在張冬梅等〔11〕的研究中，行胃鏡檢查的老年患者RE檢出率為3.18%，BE檢出率為9.12%(P＜0.01)，男女之比分別為2.72、1.95，有典型反流癥狀者分別占45.21%、36.12%，BE中短段者占83.38%，活檢病理檢查發(fā)現(xiàn)伴不典型增生者RE中為18.52%、BE中為20.80%，多為輕中度.可見老年人RE及BE患病率均較高，男性均多見。

老年人BE發(fā)病率較高與其生理功能關系密切：(1)老年人食管下括約肌(LES)松弛，導致對反流入食道的酸性物質清除能力下降，食管黏膜長期與酸、膽汁接觸，易形成潰瘍性食道炎和長節(jié)段BE〔12〕。(2)老年人經常服用各類可導致LES壓力降低的藥物，如茶堿類、硝酸鹽類、鈣通道阻滯劑、抗膽堿能藥、抗抑郁藥、前列腺素類等。LES壓力降低，易發(fā)生反流。(3)唾液重碳酸鹽在酸的清除中也發(fā)揮很重要的作用，可以綜合胃酸;老年人唾液分泌降低，重碳酸鹽分泌隨之減少，對酸的中和能力明顯降低。(4)老年人食道蠕動減弱，如并發(fā)糖尿病或風濕等可進一步降低食道的運動功能。(5)肥胖者腹壓增高，易發(fā)生胃食管反流，尤其向心性肥胖患者更易發(fā)生BE。

2 PDT作用機制、基本原理

PDT為一冷光化學反應，其基本要素包括氧，光敏劑和光線(常用激光);此外還與光敏劑的類型、照射條件、組織氧代謝狀態(tài)及細胞的類型等有關系。體內的光敏劑被病變吸收后，通過適宜波長的光照射激活后，與分子氧起反應，產生活性化反應性單態(tài)氧(activated singlet oxygen)，隨后與鄰近的分子(如氨基酸，脂肪酸或核酸)相互反應并產生毒性光化學產物，該產物具有直接的細胞毒性，并可導致局部微血管損傷，致癌細胞凋亡或壞死。

2.1 光敏劑 是一種化學物質，本身或其代謝產物能選擇性聚集于作用部位，在一定波長激光的激發(fā)下能發(fā)生光學動力反應，從而殺傷靶細胞。光敏劑是PDT治療中的核心物質，PDT的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和應用是隨著光敏劑的發(fā)展而發(fā)展的。腫瘤對光敏劑呈優(yōu)勢攝取，光敏劑從腫瘤內清除較之從正常組織慢，故可較長時間滯留其內，這樣可保證了對病變的有效治療，減少正常組織損傷。

2.2 光 PDT對光源有兩點要求，一是光的穿透力要強，才可能達到深部的腫瘤組織，實行有效治療。二是具有特定的波長，能有效激發(fā)光敏劑發(fā)生光動力反應，大多數(shù)光敏劑能強烈吸收630 nm波長的光線，激光方便獲取及攜帶，具有凝聚性和單色性，能通過光導纖維直接導入中空臟器，是目前主要的激發(fā)光源。隨著光纖維技術和激光技術的發(fā)展，在現(xiàn)在內鏡技術下幾乎可以把激光輸送到體內的任何部位。

2.3 氧 光敏劑在一定波長激光激發(fā)后產生的細胞毒作用機制之一：依賴產生的單線態(tài)或三重態(tài)氧，故在組織中氧分子濃度越高，PDT的治療效果越好。

2.4 光敏劑在腫瘤細胞中的吸收、分布和定位 光敏劑在腫瘤細胞中的吸收、分布和定位主要取決于它的親脂性，帶電荷量等理化性質。通常水溶性光敏劑易結合到溶酶體和腫瘤間質，而脂溶性光敏劑主要定位于細胞質膜和線粒體膜，PDT治療時產生的單線態(tài)或三重態(tài)氧有效時間僅有0.05 μs，限制了它的擴散距離，使得其細胞毒作用僅發(fā)生在光敏劑所在的范圍，具有光敏劑高濃度的聚集和氧分子濃度高的腫瘤細胞對PDT治療的效果較好。光敏物質在細胞內的定位有可能決定于細胞的死亡是凋亡還是壞死。有研究發(fā)現(xiàn)，作用于線粒體上的光敏劑主要誘導細胞凋亡，而作用于溶酶體上的光敏劑可破壞溶酶體膜結構，釋放組織蛋白酶，裂解半胱氨酸蛋白酶(Caspase-3)蛋白，阻斷細胞凋亡，又可裂解人BH3結構域凋亡誘導蛋白(Bid)產生，參與了線粒體凋亡途徑，但總的表現(xiàn)起來主要還是細胞壞死〔13〕。

目前，PDT治療惡性腫瘤的機制主要有3種：(1)直接細胞殺傷的機制，光敏劑受到激光激發(fā)后，產生單線態(tài)或三重態(tài)氧，通過其氧化作用損傷細胞膜或蛋白質，氧化損傷超過一定的程度時，細胞就開始發(fā)生死亡〔14〕。(2)損傷脈管的機制，光動力治療可使微血管內皮完整性遭到破壞，內皮細胞缺損后使膠原裸露促使血小板黏附于膠原纖維，促使血小板黏集和微血栓形成，血管內皮損傷后釋放炎性因子，導致血管收縮，血細胞凝集及血流減緩停滯，血管內靜水壓升高，蛋白質從血管內流到血管外，水分流入組織間隙，有效血容量隨之降低，上述機制使得腫瘤組織缺氧、缺血，達到殺傷腫瘤的目的〔15〕。(3)免疫應答的機制，光敏劑受激發(fā)后可引發(fā)機體的抗腫瘤免疫反應，這一反應過程依賴于急性反應蛋白、過氧化物酶、蛋白酶及活性氧等物質來完成。Abdel-Hady等〔16〕報道PDT治療腫瘤時可以激活補體系統(tǒng)。

3 PDT在BE中的應用

早期治療可有效阻止BE食管發(fā)展為惡性病變。目前治療BE食管方法很多，但都不理想，BE食管根治性治療是手術切除病變，但手術風險大，病死率高，且切除術后正常生理解剖結構破壞，更易反流而致腸上皮化生，故術后殘余黏膜發(fā)生Barrett上皮化生率很高〔17〕。內科治療以抑制胃酸反流為主，但藥物治療只能使得局部BE上皮退化，不典型增生并沒有消失〔18〕，放射線治療有效但副反應多，且對大范圍的BE治療效果欠佳。激光燒灼創(chuàng)傷小，但對病灶精確辨別欠佳，內鏡下食管黏膜切除術、氬離子凝固術(APC)等治療，常合并穿孔和食管狹窄等并發(fā)癥，還有對多發(fā)的病灶不能一次性治療，易造成遺漏〔19〕。

PDT是近年發(fā)展的一項新技術，在BE治療中的優(yōu)點是對BE黏膜及不典型增生選擇性強，故有針對性.而且又能和激光燒灼、藥物聯(lián)用，提高療效，故PDT療法對伴有重度不典型增生(HGD)的BE食管患者，或因其他原因不能或不適于手術以及不愿手術患者是一種有效可行的方法。Regula等〔20〕在1995年首次報道以艾拉(ALA)為光敏劑，應用光動力治療消化系統(tǒng)腫瘤。同年就有報道應用血卟啉衍生物作為光敏劑對5例BE患者進行治療，6個月后復查發(fā)現(xiàn)，BE患者上皮長度平均減少24%，HGD均逆轉為低度不典型增生，無一例出現(xiàn)并發(fā)癥〔21〕。在Zopf等〔22〕的研究中，對8例BE和早期食管癌患者單獨行PDT治療，以鹽酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)及HpD為光敏劑，激發(fā)光源用波長633 nm的激光，結果發(fā)現(xiàn)BE黏膜長度縮短和/或組織學分級降低，腺癌、柱狀化生的上皮可完全消失。Ackroyd等〔23〕研究者對40例伴輕度不典型增生(LGD)的該病患者治療后，在1個月、6個月和12個月時分別行內鏡活檢檢查，活檢結果提示LGD消除39例，1例患者無改變，內鏡下肉眼觀察33例患者柱狀上皮面積平均減少30%(0% ～90%)。

Ackroyd等〔24〕在2000年首次進行了ALA-PDT治療BE食管，將36例伴不典型增生并同時接受奧美拉唑治療的BE患者隨機分成兩組，一組接受PDT治療，另一組接受安慰劑治療，每組各18例患者，治療組(PDT組)中有16例BE食管范圍縮小(0% ～60%，中位數(shù)30%)，而安慰劑組中僅有2例BE范圍縮小(0% ～10%，中位數(shù)0%)(P＜0.001);治療組中18例LGD完全清除，安慰劑組12例患者仍存在LGD(P＜0.001)，均無明顯并發(fā)癥。有學者將PDT聯(lián)合質子泵抑制劑(PPI)對BE進行治療，也有學者將PDT聯(lián)合PPI與單獨應用PPI治療BE進行對比研究，PDT組都取得了較好的療效。Ortner等〔25〕對14例(其中7例伴LGD)的BE患者，應用5-ALA-PDT聯(lián)合奧美拉唑80 mg/d治療，結果顯示，伴LGD患者的病變均被消除。第1、2次PDT治療后，Barrett黏膜腸化上皮完全被消除的患者分別占21%和20%，Barett上皮腸化長度也改變了，分別減少1 cm左右。Gossner等對32例(伴有HGD 10例)和 (黏膜癌22例)的BE患者采用PDT和奧美拉唑治療后，隨訪平均9.9個月，10例HGD均被消除。黏膜癌消除17例(77%)，17例患者癌灶厚度均≤2 mm，治療相關死亡率為0〔26〕。一個包含208例患者的多中心隨機雙盲的對照試驗〔27〕，提供了奧美拉唑聯(lián)合PDT對比PPI治療BE伴HGD療效的資料，研究結果為，奧美拉唑+(POR)PDT治療組與奧美拉唑治療組進行比較，HGD的消退率分別為為77%和39%，腺癌發(fā)生率分別為13%和28%，不良反應的發(fā)生率分別為94%和13%。這次大規(guī)模的實驗研究再次驗證了奧美拉唑聯(lián)合PDT消除BE的有效性。

近幾年也有學者將PDT與其他方式治療BE的效果、費用、不良反應進行比較，2004年Kelty等〔28〕首次提供了PDT對比APC治療BE療效的資料，該隨機雙盲研究中有68例患者，PDT組34例，APC組34例，PDT組和APC組比較，Barrett上皮面積減少率分別為50%和97%，平均隨訪12個月(6～24個月)，兩組分別有21%和24%的患者發(fā)現(xiàn)仍有Barrett上皮(P＞0.05)。PDT組有11例發(fā)生不良反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，無穿孔及狹窄。APC組無穿孔，其中32例患者治療過后出現(xiàn)短暫的吞咽困難，吞咽痛。1例患者出現(xiàn)胃食管結合部狹窄.結論稱APC比PDT療效更好。隨后Ragunath等〔29〕做了隨機、雙盲對照試驗，PDT組和APC組比較，治療4個月后，Barrett上皮的清除率分別為57%和65%，不典型增生的清除率分別為77%和62%;治療12個月后，Barrett上皮的清除率分別為60%和56%，不典型增生的清除率分別為77%和67%。關于PDT、APC的不良反應，Hage等〔30〕進行隨機、雙盲對照試驗分別行PDT聯(lián)合APC、單獨APC治療BE，治療6 w后，PDT治療后的不良發(fā)應為疼痛、惡心、嘔吐。

除了聯(lián)合PPI、APC外，亦有學者提供了與激素及內鏡黏膜切除術(EMR)聯(lián)合治療BE的療效和安全性資料，一個隨機對照試驗〔31〕(包括60例患者)提供了PDT聯(lián)合口服潑尼松、單獨PDT組，研究結果為食管狹窄的發(fā)生率分別29%和16%，PDT治療后服用潑尼松不能有效減少食管狹窄的發(fā)生率。Buttar等〔32〕的研究中，對17例伴早期食管癌的BE患者，先行內鏡黏膜切除術，再做PDT治療，13個月的隨訪期內94%的患者得到緩解，研究結果提示EMR術聯(lián)合PDT治療是治療伴早期食管癌的BE患者有效而安全的方法，不僅消除表淺癌腫還可清除屬癌前病變的不典型增生黏膜。

PDT治療中不同的光敏劑及其劑量大小，接受的光照時間、波長及照射量均對治療效果有一定影響。Etienne等〔15〕研究者應用替莫泊芬治療10例HGD伴黏膜內癌和單純HGD的患者，隨訪時間分別為2，3，6，12，18和24個月。通過內鏡下活檢顯示全部患者HGD及淺表食管腺癌消失，但大部分病例有中度的副作用，未見食管狹窄。該研究光敏劑為替莫泊芬，稱比Photofrin效果更好，表現(xiàn)為治療需要的光敏劑劑量及光照能量均降低，有更好的選擇性，病變消除時間縮短，從而減少不良光敏作用的發(fā)生。Mackenzie等〔33〕給予24例伴HGD的BE患者分次口服 5-ALA 60 mg/kg，然后分別予 500、750、1 000 J/cm(分 別 相 當 于 100、150、200 J/cm2)和 兩 次1 000 J/cm(400 J/cm2)的635 nm激光照射，中位隨訪期為45個月(1～78個月)，結果顯示HGD根除率與光照劑量呈正相關，最高劑量組與中/低劑量組比較差異顯著(P＜0.01)，低(100 J/cm2)、中 (150 J/cm2)、高 (200 J/cm2)、最 高(400 J/cm2)光照劑量組HGD根除率分別為0%、22%、50%和75%;最高劑量組BE范圍較中/低劑量組顯著縮小(40%vs 15%，P＜0.05)，隱性腸化生發(fā)生率顯著降低(2/8 vs 9/14，P＜0.05)，無一例患者進展為食管癌，未發(fā)生皮膚光敏反應和食管狹窄。因此，作者推薦ALA-PDT根除食管黏膜HGD的光照劑量至少為1 000 J/cm2。該劑量下效果好，不良反應較少且輕微。而Mackenzie等〔34〕的實驗提供了光敏劑劑量及激光波長對治療效果的影響，該實驗包括27例 HGD病人，高劑量(60 mg/kg)兩組，低劑量(30 mg/kg)兩組，分別用紅光635 nm及綠光512 nm照射，結果為HGD復發(fā)例數(shù)低劑量比高劑量組更常見(P=0.03)。高劑量組應用紅色激光治療效果好于綠色激光(P=0.008)。作者認為，以高劑量光敏劑，紅光照射效果最好。另一個對25例患者的隨機分組，提供不同劑量5-ALAPDT治療，依據(jù)光敏劑劑量及服藥后照射時間間隔分為5組，結果顯示，患者Barrett上皮面積均減少，但各組在內鏡下表現(xiàn)無明顯差異，高劑量組的不良反應發(fā)生率更高，低劑量PDT比較安全〔35〕。

4 光動力治療BE的安全性

PDT治療過程中并發(fā)癥常表現(xiàn)為胸痛、惡心、嘔吐、胸腔積液、穿孔.并發(fā)癥發(fā)生率各家報道不一。在Overhoh等〔36〕的研究中，最常見的并發(fā)癥為食管狹窄，有34例(34%)發(fā)展為食管狹窄，其中11例較重，需要多次行擴張術;治療結束后48 h行胸部X線檢查，大部分患者出現(xiàn)胸腔積液，但均無癥狀;有3例患者出現(xiàn)房顫，考慮房顫及胸腔積液與局部區(qū)域炎癥反應有關。4例(4%)患者在PDT治療后出現(xiàn)明顯皮膚光敏反應。無1例出現(xiàn)食管穿孔，30 d內無死亡病例。在Wolfsen的研究中對48例BE患者進行回顧性分析，并發(fā)癥包括食管胸痛(11人)，光過敏(7人)，房顫1人，局限性穿孔1人。Ragunath等〔29〕做了1個隨機雙盲對照試驗(包括26例患者)，PDT組2/13(15%)光過敏，2/13(15%)狹窄。Kelty等〔28〕首次提供了PDT對比APC治療BE療效的資料，該隨機雙盲研究中患者共68人，PDT組34人，其中有11人發(fā)生不良反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，但無穿孔及狹窄發(fā)生。

綜上所述，老年人BE檢出率、特異性腸化生及上皮內瘤變均高于非老年人，因此迫切需要一種安全有效的治療方法，防止BE進一步發(fā)展為腺癌.經過多年臨床研究觀察，PDT已被證實是治療BE較為有效、安全的方法。PDT具有常規(guī)治療所不具備的優(yōu)點，它的光化學反應主要作用在病變組織，而對正常組織損傷較少，不良反應小，而且療程短，見效快，操作方便，可重復治療，故對年老體弱不能手術的患者尤為適宜，可起到減輕癥狀，防止癌變，提高生存期生活質量的作用。

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