劉祖雄，謝向陽，鐘 健

阿卡波糖(Acarbose)是從放線菌中分離得到的由4個單糖構(gòu)成的寡糖，其結(jié)構(gòu)中含有1個不飽和環(huán)多醇。它對小腸壁細胞刷狀緣的α-葡萄糖苷酶具有抑制作用，能阻礙腸道內(nèi)的多糖、低聚糖和雙糖的水解，從而減少小腸對單糖的吸收，達到降低餐后血糖濃度的目的［1-2］。阿卡波糖可以單獨應(yīng)用，且不引起低血糖［3］，也可與其他類的口服降糖藥及胰島素聯(lián)合應(yīng)用。由于其安全系數(shù)高，對易發(fā)生夜間低血糖的患者更為有益［4］。分散片是日益引起人們關(guān)注的新型片劑。相對于普通片劑、膠囊劑，分散片具有分散狀態(tài)佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)少、服用方便等特點，可以吞服、咀嚼含吮，或經(jīng)水分散后，與果汁、牛奶并服，尤其適合老、幼和吞服困難的患者［5］。因此，我們研制了阿卡波糖分散片，現(xiàn)將其制備工藝及其質(zhì)量控制方法報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 1100HPLC儀，包括1100色譜工作站、Aquat泵、G1314A紫外檢測器(美國Agilent公司);AB204-N型電子分析天平(瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司);片劑四用測定儀(78X-2B型，上海黃海藥檢儀器有限公司);溶出試驗儀(RC-806型，天津市天大天發(fā)科技有限公司);片劑硬度計(BY-300A，上海黃海藥檢儀器有限公司);高速混合制粒機(GHL50型，常州市龍城晨光藥化機械公司);熱風(fēng)循環(huán)烘箱(CT-C-IA型，江蘇一步干燥設(shè)備有限公司);旋轉(zhuǎn)式壓片機(ZPW17型，上海天駒制藥機械有限公司)。

1.2 試藥 阿卡波糖對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:100808-200902，含量:99.4%);阿卡波糖原料(石藥集團河北華榮制藥有限公司，批號:04100301，含量:99.0%);微晶纖維素原料(山東聊城阿華藥業(yè)有限公司，批號:20100308);低取代羥丙纖維素(L-HPC，湖州展望藥業(yè)有限公司，批號:090410);交聯(lián)聚維酮原料(PVPP，批號: 090410)、二氧化硅原料(批號:090301)、硬脂酸鎂原料(批號:100122)，安徽山河藥用輔料有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方及各輔料在處方中的作用

2.1.1 處方 阿卡波糖50 g，微晶纖維素42.5 g，羧甲基淀粉鈉14.5 g，低取代羥丙纖維素10 g，交聯(lián)聚維酮18 g，微粉硅膠0.5 g，硬脂酸鎂0.25 g，制成1 000片。

2.1.2 各輔料在處方中的作用 微晶纖維素為填充劑;羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮薄荷油為崩解劑;微粉硅膠為助流劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。

2.2 制備工藝及操作要求 分別稱取處方量的阿卡波糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(1/2量)、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮置于高速混合制粒機中充分混勻。將上述混勻物料烘干至水分保持在1%～3%之間，過20目篩整粒;再加入羧甲基淀粉鈉(1/2量)及處方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻。混勻后的顆粒經(jīng)含量測定后計算片重，按每片含阿卡波糖50 mg壓片。壓片過程中注意測定片重差異，及時調(diào)整壓片機。制得的素片完整光潔，色澤均勻，硬度適中。生產(chǎn)過程中，注意將空氣濕度盡量控制在50%以下。

2.3 質(zhì)量控制［6］

2.3.1 性狀 本品為類白色或淡黃色片。

2.3.2 鑒別 (1)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰應(yīng)與阿卡波糖對照品主峰的保留時間一致。試測得供試品(批號:20110308)主峰的保留時間為9.712 min，對照品溶液主峰的保留時間為9.755 min，本項結(jié)論符合規(guī)定。(2)稱取本品的細粉適量(約相當于阿卡波糖0.10 g)，加水50 mL，振搖，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液;另取阿卡波糖對照品10 mg，加水制成每1 mL含2.0 mg的溶液，作為對照品溶液。按照薄層色譜法［7］試驗，吸取上述2種溶液各2 μL，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以正丁醇-乙醇-水(45∶35∶20)為展開劑，展開，晾干，105℃干燥15 min，噴以麝香草酚溶液(取麝香草酚1.0 g，置1 000 mL量瓶中，加無水乙醇50 mL，振搖使溶解，加硫酸20 mL，小心搖勻，放冷，加無水乙醇至刻度，溶液2周內(nèi)穩(wěn)定)，在105℃干燥10～15 min，至紫色斑點出現(xiàn)，供試品溶液(批號:20110308)所顯主斑點的顏色和位置與對照品溶液主斑點相同。

2.3.3 檢查 應(yīng)符合片劑項下各有關(guān)規(guī)定。

2.3.4 含量測定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑;磷酸鹽緩沖液-乙腈(28∶72)為流動相;流速為 2 mL/min;柱溫35℃，檢測波長為210 nm。理論板數(shù)按阿卡波糖峰計算不得低于2 500，組分A相對保留時間為0.9，應(yīng)與主峰完全分離，阿卡波糖峰的保留時間約為11～18 min。

測定法:取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量(約相當于阿卡波糖125 mg)，置25 mL量瓶中，加水約15 mL，超聲處理10 min，加水稀釋至刻度，搖勻，用濾膜濾過，取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取阿卡波糖對照品同法測定，按外標法以峰面積計算。

線性關(guān)系考察:取阿卡波糖對照品約30 mg，置5 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，精密量取該溶液適量，用水稀釋成一系列不同濃度的阿卡波糖溶液，分別進樣。以峰面積A對濃度C進行線性回歸。結(jié)果回歸方程為:A=1 704.4 C-84.513，R2=0.999 5，線性范圍為2～6 mg/mL。

回收率試驗:精密稱取阿卡波糖對照品20、25、30 mg各3份，置于5 mL的容量瓶中，加入相應(yīng)量的空白輔料，加水適量，超聲10 min溶解并定容，搖勻，濾過，取續(xù)濾液進樣，按含量測定方法進行測定，計算回收率，結(jié)果見表1。

表1 回收率試驗結(jié)果

精密度試驗:按以上含量測定的方法，對同一批樣品測定6次，結(jié)果平均峰面積為8 474.7，RSD為0.2%。

溶液穩(wěn)定性試驗:將樣品溶液在室溫條件下分別放置6 h，測定溶液的穩(wěn)定性，結(jié)果平均峰面積為8 474.5，RSD為0.1%。

含量測定結(jié)果:按照制訂的含量測定方法測定了 3批樣品的含量，測得批號為 20110308、20100314、20110321的樣品含量分別為99.6%、99.3%、99.5%。3批樣品的含量均在95.0% ～105.0%之內(nèi)。

3 討論

本試驗生產(chǎn)的片劑有良好的崩解性能。交聯(lián)聚維酮、羥丙纖維素和羧甲基淀粉鈉是影響崩解性能的主要因素。采用交聯(lián)聚維酮、羥丙纖維素和羧甲基淀粉鈉3種崩解劑聯(lián)合使用，并且在制備工藝中采用內(nèi)外加法，提高了分散性，滿足了分散均勻度檢查。

本次試驗對該產(chǎn)品分散均勻度影響最大的因素為硬脂酸鎂。用量過大，分散片崩解困難，即使完全崩解，其顆粒也難以通過2號篩。主要原因是因硬脂酸鎂對顆粒產(chǎn)生包裹作用，溶解困難，導(dǎo)致分散時間超標［8］，所以加入的量不要過大。

［1］ 陳興梅.阿卡波糖和二甲雙胍干預(yù)治療糖耐量異常的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥，2006，1(9):549-550.

［2］ 黃桂瓊，劉仕群，李際敏.短期甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖門診治療初診2型糖尿病的療效觀察［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(8):1416-1418.

［3］ 王娓娓，張紅苗，張雯.阿卡波糖對高血壓伴糖耐量減低患者內(nèi)皮素及C－反應(yīng)蛋白的影響［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27 (4):667-669.

［4］ 王偉，優(yōu)魯都斯.我院口服降糖藥應(yīng)用分析［J］.西北藥學(xué)雜志，2010，25(6):470-471.

［5］ 劉志強，安軍永.厄貝沙坦分散片的制備工藝研究［J］.安徽醫(yī)藥，2010，14(11):1266-1267.

［6］ WS1-(X-396)-2003Z.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準(阿卡波糖片)［S］.

［7］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄ⅤB.

［8］ 許文祥，金雪勇.阿奇霉素分散片溶出度試驗［J］.中國藥業(yè)，2005，14(2):45-46.