丁紹祥 (青海省康樂醫(yī)院心內(nèi)科，青海 西寧 810006)

J波和2相折返形成離子流機(jī)制研究進(jìn)展

丁紹祥 (青海省康樂醫(yī)院心內(nèi)科，青海 西寧 810006)

J波;2相折返;離子流

J波在心電圖(ECG)上介于QRS波與ST段之間，向上波幅≥0.1 mV，時(shí)限≥20 ms。其發(fā)生率在正常 ECG中約占2.5% ～18.2%，多見于早期復(fù)極綜合征，屬于正常ECG的生理變異，稱生理性J波。但在一定條件下，J波可出現(xiàn)增寬、增高，甚至誘發(fā)惡性心律失常，稱病理性J波。1920年，Kraus報(bào)道高血鈣可出現(xiàn)J波;1938年，Tomaskewski報(bào)道低溫患者可出現(xiàn)J波;1953年，Osborn對(duì)低溫出現(xiàn)的J波進(jìn)行了系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究和詳細(xì)的論述，并觀察到J波與室顫的發(fā)生相關(guān)，是預(yù)后不良的表現(xiàn)，故又稱Osborn波。1994年，Bierregarrd和 Aizawa分別報(bào)道了ECG有J波者可發(fā)生室顫而使J波受到臨床重視。目前認(rèn)為缺血性J波是心臟猝死的高危預(yù)警新指標(biāo)〔1〕，而J波綜合征是指與J波相關(guān)的一組臨床綜合征總稱。

2相折返可能是心臟結(jié)構(gòu)正常患者發(fā)生室速或室顫的重要原因〔2〕。在心室肌細(xì)胞中，不同部位細(xì)胞的動(dòng)作電位形態(tài)和時(shí)程各異，對(duì)各種病理生理因素和藥物的反應(yīng)也存在差異，即為心室肌細(xì)胞電生理異質(zhì)性，也稱心臟異質(zhì)性。由于不同類型細(xì)胞電活動(dòng)的相互影響，在完整的心室壁，心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程相差并不明顯，但在特定的條件下，心室肌細(xì)胞間的異質(zhì)性可進(jìn)一步增大，表現(xiàn)為部分心室肌細(xì)胞復(fù)極提前和(或)部分心室肌細(xì)胞復(fù)極延遲。當(dāng)復(fù)極延遲的心室肌細(xì)胞處于2期時(shí)，早先復(fù)極的細(xì)胞已接近于3期末(低常期)或復(fù)極完成，二者之間再次出現(xiàn)高電壓梯度，使早先復(fù)極的心室肌細(xì)胞再次被激動(dòng);而再次被激動(dòng)的心室肌細(xì)胞復(fù)極到2期時(shí)，原先復(fù)極延遲的心室肌細(xì)胞處于3期末或復(fù)極完成，往返激動(dòng)形成室速或室顫，這就是2相折返。包括J波綜合征及部分不明原因的心臟性猝死，其發(fā)生機(jī)制可能均與2相折返有關(guān)〔3〕。本文著重就J波及2相折返形成離子流機(jī)制進(jìn)行分析。

1 心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位離子流機(jī)制及與心電圖的關(guān)系

心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位與細(xì)胞膜內(nèi)外電位差及離子通道的狀態(tài)有關(guān)，大多離子通道的開放有電壓及時(shí)間依從性。在一定的刺激強(qiáng)度下，細(xì)胞膜內(nèi)電壓達(dá)－70 mV時(shí)，細(xì)胞膜上Na+通道被激活，大量Na+內(nèi)流，造成細(xì)胞膜內(nèi)電位迅速上升，達(dá)+30 mV，形成峰電位升支，即心肌細(xì)胞除極，為動(dòng)作電位0期。其持續(xù)時(shí)間短，僅1～2 ms，故電壓差大，所形成的升支幾乎與基線垂直。在細(xì)胞除極達(dá)－40 mV時(shí)，Ito通道、ICa-L通道、IK通道均被激活。Ito通道是迅時(shí)外向K+通道，持續(xù)時(shí)間約5～10 ms，使膜電位從+30 mV迅速下降到0 mV，形成峰電位降支;后兩種通道為2期主要離子通道，還包括0期末失活的慢鈉通道。ICa-L通道及慢鈉通道介導(dǎo)內(nèi)向離子流，IK通道介導(dǎo)外向離子流，由于內(nèi)外離子流幾乎相等，共同形成2期平臺(tái)，持續(xù)時(shí)間約100～150ms。隨ICa-L通道的逐漸關(guān)閉，內(nèi)流離子減少，外向電流增強(qiáng)，復(fù)極進(jìn)入3期。2期與3期間無明確的界限，當(dāng)復(fù)極使細(xì)胞膜內(nèi)電位下降到-60 mV時(shí)，IK1介導(dǎo)的內(nèi)向整流K+外流明顯增多，加速復(fù)極完成。4期為靜息期，也稱電舒張期。

心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位與ECG是大致對(duì)應(yīng)的。根據(jù)ECG產(chǎn)生的生物電學(xué)原理，任何ECG的電位變化都是心臟內(nèi)存在與之對(duì)應(yīng)的電位梯度變化在體表的表現(xiàn):于對(duì)向細(xì)胞除極方向的電極處可測(cè)得正電位而描出向上的波;于背離細(xì)胞除極方向的電極處則可測(cè)得負(fù)電位而描出向下的波。但需要說明的是QRS波不僅代表心室除極，也包括1期復(fù)極，另外，心肌除極起始順序從心內(nèi)膜到心外膜，復(fù)極與除極一致，只不過心肌各層離子通道密度不同，心外膜雖最后復(fù)極，但最先復(fù)極完畢，故于ECG上，復(fù)極在電流方向上為向上的波形，具體由電位差決定。

2 J波形成的離子流機(jī)制

1996年，嚴(yán)干新教授在經(jīng)冠脈灌注的犬心肌組織塊電生理模型基礎(chǔ)上，同步記錄了跨心室壁內(nèi)、中、外3層心肌細(xì)胞跨膜心肌電位和跨壁ECG，得到以下結(jié)果:①心電圖J波和外膜心肌復(fù)極1期“切跡”同步出現(xiàn);②將組織塊灌流液溫度由正常36℃降低到29℃時(shí)，外膜層心肌動(dòng)作電位切跡更加突出，同時(shí)ECG的J波明顯增高、增寬;當(dāng)溫度升至34℃后，J波和外膜切跡恢復(fù)到近于正常水平;③應(yīng)用Ito通道阻滯劑4-AP灌注10 min后，J波和外膜心肌切跡同時(shí)削減;④除/復(fù)極順序?qū)波的影響:當(dāng)正常的內(nèi)膜→中層→外膜除極順序發(fā)生翻轉(zhuǎn)時(shí)，心外膜心肌復(fù)極1期切跡和QRS波同步，J波與QRS波重合，J波消失〔4〕。

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以明確，J波形成的關(guān)鍵在心肌外層，與Ito介導(dǎo)的K+外流密切相關(guān)，為K+外流絕對(duì)或相對(duì)增大所致。而在低溫下易誘發(fā)與各離子通道對(duì)溫度的敏感性差異有關(guān);同時(shí)，由于心臟的異質(zhì)性，各層或不同部位之間離子通道的密度不一樣，對(duì)細(xì)胞外液離子濃度的影響反應(yīng)也不同。

因此，任何因素致心肌外膜動(dòng)作電位1期與2期之間陽離子外流絕對(duì)或相對(duì)增加均可在ECG上出現(xiàn)向上的波形，其本質(zhì)是造成心外膜與心內(nèi)膜之間一過性電壓差的增大，當(dāng)波幅及時(shí)限超過一定限度即為J波。理論上存在心內(nèi)膜動(dòng)作電位1期與2期之間陽離子外流絕對(duì)或相對(duì)減少，也可增大心外膜與心內(nèi)膜之間電壓差而出現(xiàn)J波，但I(xiàn)to通道在心外膜密度大于心內(nèi)膜，故若心內(nèi)膜Ito通道受抑，則外膜更為明顯。由于1期與2期之間離子成分復(fù)雜，可能有更多離子直接或間接參與其中〔5〕。

3 2相折返形成的離子流機(jī)制

20世紀(jì)90年代，Sicouri等發(fā)現(xiàn)的M細(xì)胞為紀(jì)念Gordon K.Moe而命名。其特點(diǎn)是當(dāng)出現(xiàn)心率減慢或其他引起動(dòng)作電位延長的刺激時(shí)，它的動(dòng)作電位比心內(nèi)膜及心外膜細(xì)胞延長的更多。其電生理機(jī)制為M細(xì)胞具有較小的緩慢激活延遲整流鉀通道電流和較大的慢鈉通道電流以及鈉－鈣交換電流。典型的具有最長動(dòng)作電位時(shí)程的M細(xì)胞存在于前壁心肌內(nèi)膜深層到中層之間，同時(shí)也存在于深層乳頭肌、小梁和室間隔中。在完整的室壁，由于不同類型心肌細(xì)胞電活動(dòng)的相互影響，其動(dòng)作電位時(shí)程相差并不明顯，于90%復(fù)極時(shí)的動(dòng)作電位時(shí)程相差約25～55 ms;而在接受緩慢頻率刺激時(shí)，可相差200 ms以上(基本周期大于2 000 ms)。這就可在心率減慢時(shí)出現(xiàn)明顯的心肌復(fù)極不一致，心外膜與M細(xì)胞復(fù)極時(shí)間差增大，即跨壁復(fù)極離散度(TDR)增大。在T波直立的情況下，心外膜最早復(fù)極而M細(xì)胞最晚。心外膜細(xì)胞全部復(fù)極時(shí)對(duì)應(yīng)T波頂點(diǎn)，M細(xì)胞則對(duì)應(yīng)T波終點(diǎn)，間接反映在ECG上為T波頂點(diǎn)與末端的距離增大。目前認(rèn)為是TDR而不是QT間期延長導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速(Tdp)〔6〕，并作為臨床預(yù)測(cè)惡性心律失常的無創(chuàng)檢查方法〔7〕。因TDR增大提示心肌復(fù)極不一致，M細(xì)胞因復(fù)極過于延遲易形成2相折返;而QT間期延長不能反映出心臟的異質(zhì)性，心肌各部位間的同步延長失去再激動(dòng)或折返的基礎(chǔ)。但在病理或細(xì)胞外液離子紊亂的情況下，心肌各區(qū)域間有可能出現(xiàn)復(fù)極延長不一致而誘發(fā)心律失?！?，9〕。

生理狀態(tài)下，心室肌不同部位的Ito電流不一致，右心室Ito電流比左心室明顯，右心室所產(chǎn)生的動(dòng)作電位切跡比左心室大。在有離子通道功能不全或其他誘因的情況下，Ito通道出現(xiàn)一過性絕對(duì)或相對(duì)增大，其電流的強(qiáng)度與時(shí)間決定2期開始的電壓水平，直接影響到后續(xù)離子通道的功能狀態(tài)，使ICa-L通道部分或全部失活，右室外膜出現(xiàn)平臺(tái)期縮短或消失，而于動(dòng)作電位則表現(xiàn)為穹頂?shù)牟糠只蛉縼G失。由于平臺(tái)期的縮短或消失是不均一的，即部分縮短，部分消失，而部分卻仍正常，這就使TDR進(jìn)一步加大，誘發(fā)2相折返。但這種誘發(fā)折返是心外膜在1期末出現(xiàn)陽離子外流一過性增大所致，故有明顯的J波。同時(shí)，相應(yīng)ST段也明顯抬高。因V1-3導(dǎo)聯(lián)主要反應(yīng)右心室，故J波最明顯。

上述兩種情況下均出現(xiàn)2相折返，但其誘因不同。一者系M細(xì)胞特異性電生理延長所致，另一為心外膜細(xì)胞復(fù)極1期末出現(xiàn)一過性相對(duì)或絕對(duì)外向陽離子增多所致。前者沒有J波，后者則屬于J波綜合征，但均為TDR增大所致。前者以長QT綜合征為代表〔10〕，后者以 Brugada 綜合征最典型〔11，12〕。另外就是短QT綜合征，也是因離子通道存在缺陷加大心肌的異質(zhì)性，進(jìn)而使TDR相對(duì)增大所誘發(fā)〔13，14〕。至于早復(fù)極綜合征，因心外膜1期末一過性外向陽離子的絕對(duì)或相對(duì)增大后出現(xiàn)心外膜復(fù)極完畢前與心內(nèi)膜之間產(chǎn)生持續(xù)的電壓差，故在ECG上有明顯的J波及ST段的抬高。同樣因可累及2期離子通道功能使2期縮短甚至消失，TDR進(jìn)一步加大而誘發(fā)折返，故并非總是良性改變〔15～18〕，可能與遺傳及基因突變有關(guān)〔19，20〕;在心率緩慢時(shí)J點(diǎn)上抬明顯，易發(fā)生惡性心律失常和室顫〔21〕。

4 討論

對(duì)于急性心肌梗死(AMI)早期，因缺血導(dǎo)致心臟異質(zhì)性增加，于超急性期心外膜心肌細(xì)胞Ito一過性增大，可出現(xiàn)明顯J波甚至“全或無”復(fù)極使ST段異常上抬，TDR進(jìn)一步增大，誘發(fā)2相折返〔22〕。但AMI后ST段的抬高并不能完全以J波誘導(dǎo)來解釋，因AMI后本身心臟異質(zhì)性增大，雖心律失常多見，但出現(xiàn)室顫相對(duì)較少。而AMI超急性期J波應(yīng)為缺血性J波〔23〕，往往伴有惡性心律失常的發(fā)生:因如此大幅度ST段抬高，若為J波誘發(fā)，必定存在心外膜與心內(nèi)膜之間巨大電位差，完全可誘發(fā)2相折返;且AMI后心肌能量的供應(yīng)出現(xiàn)障礙，心肌細(xì)胞膜的完整性不可能得以有效維持，后續(xù)J波離子流維持的基礎(chǔ)難以理解。有研究提示，冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后，其發(fā)生缺血性J波的概率與術(shù)前無明顯差異，只是J波發(fā)生的等級(jí)降低〔24〕。因此，AMI后ST段的抬高與缺血性J波的關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。而損傷電流容易解釋AMI后ST段的抬高:于AMI后心肌缺血、乏氧，鈉泵活性被抑制，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加，受損區(qū)電位減低。正常心肌因Na+濃度高于損傷區(qū)，Na+向損傷區(qū)流動(dòng)形成電流，將檢測(cè)電極放在損傷區(qū)即描記出低電位基線。除極時(shí)，正常區(qū)域的Na+因內(nèi)流而減低，心肌除極完畢，除極區(qū)相對(duì)為負(fù)電位;而損傷區(qū)因除極時(shí)Na+內(nèi)流明顯減少或不除極(細(xì)胞膜受損后K+外流，靜息電位差減少，當(dāng)靜息電位達(dá)到－55 mV以上時(shí)，心肌細(xì)胞即不再出現(xiàn)除極現(xiàn)象)，加之原先由正常心肌流入的Na+，故損傷區(qū)電位較正常區(qū)明顯升高。損傷區(qū)Na+可反流到正常區(qū)，產(chǎn)生與受損區(qū)同向的ST向量致ST段明顯抬高。正常區(qū)域復(fù)極后，Na+再流向損傷區(qū)，如此反復(fù)。隨時(shí)間推移(無論心肌進(jìn)一步受損壞死或恢復(fù)正常)，受損區(qū)和正常區(qū)心肌終會(huì)達(dá)到平衡而不會(huì)出現(xiàn)離子的流動(dòng)〔25〕。此時(shí)ST-T段下移，基線水平恢復(fù)正常。因此，AMI早期ST段的抬高可能與上述兩種機(jī)制均有關(guān)。最近又將J波綜合征分為遺傳性和獲得性兩類，前者包括過早復(fù)極綜合征和Brugada綜合征，后者包括缺血性J波和低溫J波〔26〕，雖有利于對(duì)J波綜合征中非器質(zhì)性和器質(zhì)性心源性猝死的理解，但也僅為心源性猝死的一部分，特別是老年患者，心源性猝死占猝死的90%以上〔27〕，但J波并不多見，而2相折返誘發(fā)室顫是心源性猝死共同的電生理基礎(chǔ)。隨著對(duì)J波研究的深入及分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，既往部分病因不明的心臟性疾病正逐漸被認(rèn)識(shí)，特別是特發(fā)性室顫及無法預(yù)料的心臟性猝死可能也與J波及2相折返有關(guān)〔28〕，原因是這些疾病并無心臟結(jié)構(gòu)的改變且發(fā)病突然，應(yīng)存在心肌電的紊亂誘發(fā)，其間的關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。

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R33

A

1005-9202(2012)12-2676-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.116

丁紹祥(1972-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事心臟起搏與電生理研究。

〔2011-02-24收稿 2011-07-21修回〕

(編輯 安冉冉)