杜若飛，馮怡*，徐德生，李潔

(1.上海中醫(yī)藥大學，上海201203;2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海201203)

濕法制粒是利用黏合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的濕顆粒，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)成顆粒的一種制粒方法［1］。由于濕法制成的顆粒經(jīng)過表面濕潤，其表面改質(zhì)較好、外形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優(yōu)點，在醫(yī)藥工業(yè)中應用最為廣泛。目前，國內(nèi)外學者對濕法制粒已進行了大量研究，在工藝研究方面多采用正交試驗設計法，如來慶偉［2］與童功金等［3］均應用正交設計分別得到了鋁碳酸鎂和前列消炎止痛片濕法制粒工藝的最優(yōu)工藝參數(shù);在設備方面，陳健對德國VG800型濕法制粒機的攪拌槳氣密封裝置改進，解決了攪拌槳主軸承咬死的故障［4］;甚至在生產(chǎn)的標準操作規(guī)程方面也有相應研究，如曾慧蘭建立了一種濕法制粒機的清潔方法［5］，通過驗證，該方法能夠有效避免微生物污染。

軟材的制備是濕法制粒的關鍵工序，關系到所制顆粒的質(zhì)量、得率和后續(xù)劑型的制備。軟材的黏性過小，整粒時因顆粒松散，會產(chǎn)生大量細粉，導致顆粒得率低。而軟材黏性過大，采用不銹鋼曬網(wǎng)時容易斷裂，導致顆粒中含有金屬絲。由此可以看出，軟材的黏性與顆粒得率有直接關系，只有當軟材的黏性在某一特定范圍內(nèi)的時候，顆粒的得率才會達到較高的水平。生產(chǎn)中對于軟材品質(zhì)的評價目前仍多憑手感來確定，一般以手握緊能成團，而用手指輕壓團塊即散裂為宜。這種評價方法客觀性差，不易形成數(shù)字化標準的評價體系，從而無法建立統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝標準。目前國際上對于濕法制粒軟材的表征方法研究很少，英國CALEVA公司發(fā)明了一種叫做混合機扭矩流變測定儀(Mixer Torque Rheometer)的設備，該設備通過繪制物料混合攪拌過程中攪拌槳的扭矩變化曲線來表征軟材的黏度［6］。但是經(jīng)實驗證明，由于中藥浸膏粉團聚性強，而該設備黏合劑注入的配件無法保證黏合劑均勻噴入。

本實驗嘗試著用直接剪切實驗［7］所測得的剪應力來表征軟材黏性，將軟材黏性數(shù)字化，通過建立軟材黏性與顆粒得率的相關性，找到高得率的黏度“適宜區(qū)域”。利用origin繪圖軟件［8］繪制黏度值-潤濕劑用量-乙醇體積分數(shù)三者相關性三維圖［9］，將黏度值三維曲面投影在底面潤濕劑用量-乙醇體積分數(shù)二維平面圖上，找到黏度“適宜區(qū)域”所對應的潤濕劑乙醇體積分數(shù)和用量?！斑m宜區(qū)域”的投影面積越大，說明制備合適軟材過程中所用潤濕劑的體積分數(shù)和用量范圍越寬泛的，越容易掌握。因此可以通過比較“適宜區(qū)域”在底面投影面積的大小來比較中藥提取物濕法制粒的適宜性。

本實驗選擇麥冬多糖干燥粉和川芎提取物浸膏粉作為研究對象研究其對濕法制粒的適宜性。

1 實驗儀器與試藥

ZJ型應變控制式直剪儀(南京土壤儀器廠有限公司);麥冬多糖干燥粉、川芎提取物(均為本實驗室自制)

2 實驗方法

2.1 軟材黏性的表征及軟材黏性與顆粒得率的相關性研究

2.1.1 軟材的制備取各中藥提取物粉末(16 g)與MCC-101(24 g)混合，得到載藥量40%的混合物料。每種中藥提取物制備混合物料6份，以50%乙醇為潤濕劑，潤濕劑用量由低到高分為5個量，如1、2、3、4、5 mL，在每份物料中加入1個量的潤濕劑制備軟材，最終得到1份混合物料和編號為1、2、3、4、5的5種軟材，共計6個樣品。

2.1.2 軟材黏性表征使用ZJ型應變控制式直剪儀，選取400 kPa加固力作用5 min的預壓方式，在50 kPa垂直壓力下對這6個樣品進行直接剪切試驗，測量剪應力。平行操作3次，求得平均值作為軟材的黏度值。

2.1.3 顆粒得率的測定同時制備相同軟材，過14目篩手工制粒，50℃干燥后過1號篩和4號篩整粒，計算得率。顆粒得率=(顆粒質(zhì)量/混合物料質(zhì)量)×100%

將黏度值和對應的顆粒得率列表綜合比較，得到軟材黏性和顆粒得率之間的關系。

2.2 軟材黏性與潤濕劑體積分數(shù)和用量的相關性研究

2.2.1 軟材的制備每種中藥提取物制備混合物料26份(制備方法見2.1.1項)。分別以50%、60%、70%、80%、90%乙醇為潤濕劑，每種潤濕劑用量分為5個量制備軟材。用2.1.2項所述黏性測定方法測定各樣品的黏度值。

2.2.2 黏度值-潤濕劑用量-乙醇體積分數(shù)三者相關性三維圖的繪制將每種提取物的26個樣品黏度值與潤濕劑乙醇體積分數(shù)和潤濕劑用量建立矩陣，利用origin繪圖軟件繪制三維圖。從而的到三者之間的相關性。

3 實驗結(jié)果

3.1 軟材黏性與顆粒得率的相關性見表1～2。

表1 麥冬多糖軟材黏性與顆粒得率Tab.1 The damp mass viscidity and the granulation yield of Ophiopogonpolysaccharide

表2 川芎提取物軟材黏性與顆粒得率Tab.2 The damp mass viscidity and the granulation yield of extracts from Ligusticum chuanxiong

由上表可以看出，無論乙醇體積分數(shù)和用量為多少，當軟材黏度值在40至60之間時，顆粒的得率基本可以保持在65%以上;而當軟材黏度值在45至55之間時，顆粒的得率基本可以保持在70%以上。本實驗稱黏度值在40至60之間的區(qū)域為“適宜區(qū)域”。

3.2 軟材黏性與潤濕劑體積分數(shù)和用量的相關性

依據(jù)上述表格，選擇麥冬多糖、川芎提取物的數(shù)據(jù)建立三維圖，X軸為潤濕劑用量(mL)，Y軸為乙醇體積分數(shù)，Z軸為軟材黏度值。二維圖為三維圖在底面，即(X，Y)平面坐標系上的投影。

圖中條帶為黏度值等高線，其中A區(qū)代表黏度值40至45，B區(qū)代表黏度值45至50，C區(qū)代表黏度值50至55，D區(qū)代表黏度值55至60。圖中用這四區(qū)代表“適宜區(qū)域”。

從平面圖上我們可以直接看到“適宜區(qū)域”的大小?！斑m宜區(qū)域”面積越大，說明該提取物越適合濕法制粒。

3.3 麥冬多糖軟材黏性圖表見圖1～2。

圖1 麥冬多糖軟材黏性三維圖Fig.1 The 3-dimension(3D)graphic of the dampmassv is cidity from Ophiopog onpolys accharide

3.4 川芎提取物軟材黏性圖表見圖3～4。

由上面各二維圖可以直接看出“適宜區(qū)域”的大小。雖然麥冬多糖的適宜性區(qū)域面積較大，但是由于川芎提取物的X軸坐標范圍是0 mL至25 mL，而上述3種的X軸坐標范圍均為0至5，所以“適宜區(qū)域”的面積大小應為:川芎提取物＞麥冬多糖。即該處方條件下，川芎提取物比麥冬多糖更適于濕法制粒。

圖2 麥冬多糖軟材“適宜性區(qū)域”Fig.2 The“viscidity fitting zone”of the dampmass from Ophiopogon polysac charide

圖3 川芎提取物軟材黏性三維圖Fig.3 The 3-dimension(3D)graphic of the damp mass viscidity from Ligusticum chuanxiong extracts

圖4 川芎提取物軟材黏性二維圖Fig.4 The“viscidity fitting zone”of the damp mass from Ligusticum chuanxiong extracts

4 討論

4.1 直接剪切試驗方法的描述定載荷直接剪切試驗法分為單面剪切法和雙面剪切法，單面剪切試驗法應用最多。剪切盒可以是圓形或方形。操作時，在上下剪切盒中填滿粉體試料，用加固壓力預壓，使粉體層空隙率為一定值，固定上部或下部剪切盒，在小于加密壓力的垂直載荷下，進行剪切，用應力環(huán)的形變程度來表征粉體層剪切破壞的剪應力。

4.2 直接剪切過程是否能夠模擬軟材制備過程直接剪切試驗法所測得剪應力是在粉體受預壓力壓實后再經(jīng)過剪切得到的，而軟材制備的過程中物料始終是松散的，在這種松散的狀態(tài)下所產(chǎn)生的黏性是否可以用剪應力來表征?剪切過程中所受到的正壓力是否與軟材制備過程中的抓捏力所產(chǎn)生的效果一致?這些問題都需要進一步實驗來驗證和完善。

4.3 剪切實驗所測剪應力不具備實際表征意義，只具備比較意義直接剪切實驗中所測得的剪應力實際上是用應力環(huán)的形變程度來表征的，并不是實際剪應力的大小。所以該參數(shù)并不能代替黏性所產(chǎn)生的黏結(jié)力，只能用來相互之間比較大小。

4.4 軟材制備過程中的一些問題麥冬多糖粉末極易吸濕，加入少量潤濕劑就會達到較高的黏度。在軟材制備過程中，40 g的混合物料分別加入1 mL到5 mL的潤濕劑，潤濕劑量比較小，較難混勻。所以制備好的軟材測其黏度時數(shù)值并不穩(wěn)定，需要經(jīng)過很多次實驗才能找到較穩(wěn)定的黏度值。

制備好的軟材在黏度測量過程中需要預壓5 min，這個過程中潤濕劑可能會揮發(fā)掉一部分，也就是說最終所測得黏性并不是最初想要測的軟材的黏性。這一點還需要通過實驗來校正其產(chǎn)生的誤差。

［1］李海華，周進東.濕法制粒技術在顆粒劑的應用改進［J］.海南醫(yī)學，2004，15(10):112-113.

［2］來慶偉.關于前列消炎止痛片制粒藝的改良［J］.牡丹江醫(yī)學院學報，2009，30(6):63-64.

［3］童功金，葉靖.鋁碳酸鎂顆粒處方工藝研究［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，29(20):60-61.

［4］陳健.濕法制粒機攪拌槳氣密封改進［J］.科技與生活，2011，5(8):181.

［5］曾惠蘭.高效濕法制粒機的清潔驗證［J］.海峽藥學，2010，22(3):24-25.

［6］Rowe R C，Parker M D.Mixer torque rheometry［J］.Pharma Technol Eur，1994，6(3)，27-32.

［7］陳杰.淺談土的直接剪切實驗［J］.科技資訊，2009，7(9):70.

［8］馬錄芳，李云平.應用origin軟件處理溶液表面張力實驗數(shù)據(jù)［J］.洛陽師范學院學報，2010，29(5):155-156.

［9］竇大營，徐剛，吳明紅，等.基于Origin的納秒級激光閃光光解三維圖像處理［J］.光譜實驗室，2009，26(3):661-664.