柳 青， 雷招寶

(1.萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院，江西萍鄉(xiāng)337000;2.豐城市人民醫(yī)院，江西豐城331100)

華蟾素注射液是由中華大蟾酥皮提取的靜脈注射液，具有清熱解毒、消腫止痛的功效，用于熱毒內(nèi)蘊(yùn)所致的晚期腫瘤 (包括食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、非霍奇金惡性淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、鼻咽癌等)和慢性乙型肝炎［1-2］，還可用于頑固性呃逆的治療［3］。本研究分析華蟾素注射液致不良反應(yīng)的病例報告，探討不良反應(yīng)的特點與規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源

檢索《CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫》、《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》和維普資訊《中文期刊數(shù)據(jù)庫》，檢索時間截止至2011年3月31日。以“華蟾素”、“致”、“引起”、“不良反應(yīng)”、“副作用”等為檢索詞進(jìn)行檢索，下載其中原始病例報告，剔除綜述文獻(xiàn)和重復(fù)的病例報告，共獲得31例華蟾素注射液不良反應(yīng)病例報告。

2 分析方法

對獲得的不良反應(yīng)報告進(jìn)行手工統(tǒng)計分析，并提出合理使用華蟾素的建議。

3 結(jié)果

3.1 一般情況 31例華蟾素不良反應(yīng)病例報告中，男性19例，女性12例，年齡22～80歲。原患疾病:腫瘤27例，乙型肝炎3例，高血壓、腦梗死后遺癥、心悸1例。給藥途徑:靜脈滴注30例，肌肉注射1例。

3.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)分類:藥物熱11例，過敏反應(yīng)(瘙癢、皮疹、過敏性休克等)16例，靜脈炎3例，白細(xì)胞減少1例。5例不良反應(yīng)發(fā)生在首次用藥，其余在多次用藥后發(fā)生。20 min以內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)4例，30 min以內(nèi)發(fā)生者2例，用藥第2天～第3天發(fā)生者12例，用藥第5天～第8天發(fā)生者12例，用藥第11天發(fā)生者1例。

4 不良反應(yīng)分析

4.1 過敏反應(yīng) 本研究共收集到7例過敏性休克病例報告，其中1例肌注給藥，6例靜脈滴注給藥。初次用藥3 min內(nèi)發(fā)生者2例，其余為多次用藥發(fā)生?；颊叱跗鸢Y狀為皮疹、寒戰(zhàn)、心慌，繼而出現(xiàn)惡心、嘔吐、呼吸急促、胸悶、全身濕冷、煩躁不安、神志不清、血壓降至休克水平 (80/50 mmHg)。1例26歲男性乙肝患者肌注華蟾素注射液4 mL、每日一次，連用10 d無任何反應(yīng)，但在第11天注射完華蟾素即刻即感心慌、胸悶、氣促、眼前發(fā)黑、乏力、出冷汗，嘔吐2次，血壓60/46 mmHg，神志恍惚、小便失禁、面色蒼白、口唇青紫等，經(jīng)靜注多巴胺和間羥胺升壓、地塞米松和異丙嗪抗過敏和其他搶救措施，患者于1 h后癥狀完全消失［4］。1例32歲直腸癌術(shù)后男性第1天靜脈滴注華蟾素30 min即出現(xiàn)煩躁不安、注射側(cè)瘙癢和蕁麻疹，肌注異丙嗪25 mg后20 min癥狀消失，繼續(xù)滴完含華蟾素的液體;第2天又靜脈滴注華蟾素，用藥5 min即發(fā)生過敏性休克［5］。這2例說明華蟾素注射液靜脈和肌肉注射均可導(dǎo)致過敏性休克，而且緩發(fā)型過敏性休克較多。提示臨床醫(yī)務(wù)人員在使用華蟾素注射液的整個療程中都應(yīng)密切注意其不良反應(yīng)，切莫麻痹大意，千萬不可在出現(xiàn)蕁麻疹等皮膚過敏反應(yīng)的情況下仍使用華蟾素注射液，否則將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

本研究發(fā)現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)是華蟾素注射液的主要不良反應(yīng)之一，與龔愛平等［6］的報告相似。個別患者甚至從起初的一般皮膚過敏反應(yīng)演變成大皰性表皮松懈萎縮型藥疹［7］。

4.2 藥物熱 藥物熱也是華蟾素注射液主要不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)6.9% ～7.8%［8-9］。其致藥物熱的特點是:用藥30 min后出現(xiàn)持續(xù)2～4 h的38.8～40℃高燒，停藥3～4 h體溫下降至正常，再次用藥30 min后體溫又升高，柴胡注射液和魚腥草注射液無效，解熱藥吲哚美辛和氨基比林似乎有效，部分患者在藥物熱的同時還伴有血壓急劇下降，甚至降至休克水平。

4.3 靜脈炎 靜脈炎是由于快速輸入高濃度、刺激性大的藥物，或因靜脈置管時間過長引起局部靜脈壁的化學(xué)炎性反應(yīng)，也可能是由于抗癌藥物的直接毒性作用，使血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，反復(fù)多次損傷內(nèi)膜，使靜脈萎縮、變細(xì)。靜脈炎是華蟾素注射液發(fā)生率最高的不良反應(yīng)，在沒有實施護(hù)理干預(yù)的情況下發(fā)生率高達(dá)83%［10］。華蟾素注射液藥液黏稠，成分復(fù)雜，并不斷有新的有效成分被發(fā)現(xiàn)［11-12］，所含蟾酥有毒，其主要成分吲哚類生物堿可直接促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)釋放去甲腎上腺素使血管收縮。所含5-羥色胺具有強(qiáng)烈的收縮和刺激血管作用，常導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性浸潤甚至纖維組織增生、靜脈血管壁不同程度硬化直至阻塞。

4.4 白細(xì)胞降低 華蟾素注射液致白細(xì)胞減少屬罕見不良反應(yīng)，本研究收集到1例報告。56歲女患者因右上腹脹痛、納差、消瘦2個月入院，診斷為彌漫性肝癌。HGB 105 g/L，WBC 6.8×109/L。給予17種氨基酸及華蟾素注射液16 mL加入5%葡萄糖液500 mL中靜脈滴注，一日1次。5 d后患者感乏力、納差加重，WBC 3.8×109/L，RBC及PLT正常?？诜⑸装?、鯊肝醇、復(fù)方阿膠漿4 d后WBC繼續(xù)降至3.0×109/L，停用華蟾素，其余藥物繼續(xù)使用，分別于停用華蟾素后的第5天及第8天WBC升至 4.3 ×109/L 和 6.7×109/L［13］。

5 華蟾素注射液合理用藥建議

5.1 嚴(yán)格遵循藥品說明書用藥 華蟾素注射液的適應(yīng)癥是晚期癌癥和乙型肝炎，非適應(yīng)癥用藥應(yīng)禁止。但本研究發(fā)現(xiàn)1例高血壓、腦梗死后遺癥和心悸的患者使用華蟾素后出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)和四肢顫抖［14］。分析還發(fā)現(xiàn)5例超說明書用藥 (off-labeled uses of drugs)情況，其中2例使用說明書規(guī)定以外的輸液 (2例腫瘤患者將華蟾素注射液20 mL加入0.9%氯化鈉注射液200～250 mL中靜滴［8，15］)，3例稀釋用輸液量不足 (20 mL加入5%或10%葡萄糖注射液250 mL中靜滴［5，16-17］)。華蟾素注射液使用說明書規(guī)定10～20 mL稀釋用輸液為5%葡萄糖注射液500 mL，超說明書用藥無疑增加用藥風(fēng)險［18-19］。

5.2 控制輸液濃度與速度 靜脈炎的發(fā)生與輸液中含藥濃度和輸注速度成正比關(guān)系，這在使用華蟾素的患者中表現(xiàn)得尤其突出。應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定將10～20 mL華蟾素注射液加至5%葡萄糖注射液500 mL中緩慢靜滴，滴速以不超過40滴/min為宜。

5.3 加強(qiáng)用藥中的護(hù)理 有經(jīng)驗的護(hù)士在挑選穿刺靜脈、心理護(hù)理、加溫液體、調(diào)整輸液順序、穿刺側(cè)肢體保溫以及外敷藥物預(yù)防靜脈炎等方面具有豐富的經(jīng)驗，實施護(hù)理干預(yù)在預(yù)防華蟾素注射液不良反應(yīng)方面具有舉足輕重的作用［10，20-22］。華蟾素注射液使用前和使用中對患者進(jìn)行心理護(hù)理和行為護(hù)理值得各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)注。另外，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)用藥中的觀察，因為華蟾素注射液的不良反應(yīng)大多數(shù)出現(xiàn)在多次用藥后，首次用藥沒有發(fā)生不良反應(yīng)并不意味著后續(xù)用藥不會發(fā)生不良反應(yīng)。特別是在患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)時應(yīng)及時停藥，加強(qiáng)觀察，避免輕微的不良反應(yīng)向嚴(yán)重不良反應(yīng)方向發(fā)展［7］，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏性休克［5］。

5.4 積極應(yīng)對所發(fā)生的不良反應(yīng) 使用華蟾素注射液的過程中一旦發(fā)生不良反應(yīng)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)積極按照診療規(guī)范積極地進(jìn)行處理，千萬不可等待觀望，以免錯失搶救良機(jī)造成嚴(yán)重后果。對于沒有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)爭分奪秒轉(zhuǎn)送上級醫(yī)院進(jìn)行救治。

5.5 遵循中醫(yī)藥理論辯證用藥 華蟾素注射液屬中藥注射劑，適用于熱毒內(nèi)盛所致的晚期腫瘤和慢性乙型肝炎，臨床醫(yī)生使用中一定要根據(jù)中醫(yī)脈診等實際情況辨證論治，并結(jié)合現(xiàn)代藥理毒理研究合理使用，避免與對心臟有興奮作用的藥物配伍使用。

［1］國家藥典委員會.臨床用藥須知:中藥卷［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:61.

［2］郝春蕾.華蟾素治療惡性腫瘤及其不良反應(yīng)［J］.中國藥師，2007，10(7):704-706.

［3］閆文針.穴位注射華蟾素治療頑固性呃逆44例療效觀察［J］.中國誤診學(xué)雜志，2006，6(9):1662-1663.

［4］吳劍峰，肖 華.華蟾素注射液致過敏性休克1例［J］.內(nèi)科急危重癥雜志，1998，4(4):157.

［5］郭立欣，李秀玲.華蟾素注射液引起過敏反應(yīng)1例［J］.齊魯護(hù)理雜志，2000，6(6):472.

［6］龔愛平，劉金秀，倪 蓓，等.華蟾素的不良反應(yīng)［J］.徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1998，18(5):418.

［7］孫希美.華蟾素致大皰性表皮松懈萎縮型藥疹1例［J］.濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1998，21(4):347.

［8］李新芳，楊 青.靜滴華蟾素注射液致藥物熱反應(yīng)11例報告［J］.中國中藥雜志，2000，25(9):575-576.

［9］張秀華，張春紅.華蟾素注射液致不良反應(yīng)9例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2004，23(1):410-411.

［10］謝華琴，吳 平.護(hù)理干預(yù)預(yù)防華蟾素輸液過程中不良反應(yīng)［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(29):3787-3788.

［11］Ning J，Wu T H，Tian Y，et al.Identification of cinobufagin metabolites in the bile of rats［J］.Xenobiotica，2010，40(1):48-54.

［12］Qiao L，Huang Y F，Cao J Q，et al.One new bufadienolide from Chinese drug“Chan＇Su”［J］.J Asian Nat Prod Res，2008，10(3-4):224-227.

［13］邱 麗，楊憲華.華蟾素注射液致白細(xì)胞減少1例［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21(10):639.

［14］劉海燕，李 明，龍海燕.靜滴華蟾素注射液致皮膚過敏及四肢顫抖1例［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2005，14(3):140.

［15］潘 紅.華蟾素致過敏反應(yīng)一例［J］.河南腫瘤學(xué)雜志，2001，14(3):208.

［16］李 萍，胡佳娜，謝玉芳，等.華蟾素注射液致過敏性休克1例［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，1998，4(4):157.

［17］郝廣麗.華蟾素注射液致過敏性休克1例［J］.中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥雜志，2003，10(4):43.

［18］Fairman KA，Curtiss FR.Regulatory actions on the off-label use of prescription drugs:ongoing controversy and contradiction in 2009 and 2010［J］.J Manag Care Pharm，2010，16(8):629-639.

［19］孔翔瑜，郝 園，吳泰相，等.柴胡注射液不良反應(yīng)或不良事件的系統(tǒng)評價［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2010，8(12):1124-1132.

［20］黃美娥.止痛消炎膏防治華蟾素致靜脈損傷效果觀察［J］.河北醫(yī)藥，2007，29(3):275-276.

［21］呂相坤.靜脈注射654-2緩解華蟾素在靜脈痙攣30例效果觀察［J］.齊魯護(hù)理雜志，2009，15(3):36-37.

［22］董惠娟，張玲娟，翟笑楓，等.不同護(hù)理方法防治華蟾素所致靜脈炎的效果觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2007，5(5):585-587.