王蘭明，王 宿

(1.國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管司，北京 100053;2.北京理工大學生命科學與技術學院，北京 100081)

醫(yī)療器械是用于人類疾病的預防、診斷、治療、監(jiān)護、康復的特殊產品，是現代臨床醫(yī)療、疾病防控、公共衛(wèi)生和健康保障體系的重要物質基礎。醫(yī)療器械與藥品、醫(yī)療技術已經成為衛(wèi)生事業(yè)的三大支柱，是一個國家和地區(qū)科學技術和經濟社會發(fā)展水平的標志之一，對于促進人類健康和改善生活質量發(fā)揮著不可替代的作用。為從源頭上保障醫(yī)療器械安全有效，醫(yī)療器械在上市前必須經由政府部門審查批準，這是基于其產品的特殊風險所采取的、國際通行的監(jiān)管措施，一般稱為醫(yī)療器械上市許可，而在中國這一措施被稱為醫(yī)療器械注冊。世界各國(地區(qū))醫(yī)療器械上市許可的管理模式不盡相同，其中美國、歐盟的管理模式不僅各具鮮明特點，而且在國際上都具有較廣泛的影響力。近年來，許多國際組織，如全球醫(yī)療器械協(xié)調工作組(GHTF)、亞洲醫(yī)療器械協(xié)調工作組(AHWP)、亞太經濟合作組織(APEC)、國際標準化組織(ISO)、國際電工委員會(IEC)等，紛紛開展了針對醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)和技術規(guī)范的深入研究，并取得了積極成果[1]。在此對美國、歐盟醫(yī)療器械上市許可管理制度的現狀進行研究，并就其可供中國醫(yī)療器械注冊管理制度借鑒的經驗進行分析討論。

1 美國醫(yī)療器械上市許可管理制度

1.1 立法狀況

美國醫(yī)療器械監(jiān)管至今已有100多年的歷史，其監(jiān)管部門也于1862年從美國農業(yè)部的一個化學辦公室發(fā)展成為國際上著名的食品、藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管機構 ——美國食品藥品管理局(FDA)。由于美國最早立法管理醫(yī)療器械，所創(chuàng)立的分類管理體系已被普遍接受，其醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)和管理模式在國際上具有較廣泛的影響力。

1938年，美國國會通過了《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act)，其中包括對醫(yī)療器械的一般規(guī)定。1968年，國會通過《衛(wèi)生與安全放射控制法案》(Radiation Control for Health and safety Act)，包括對放射性醫(yī)療器械的有關要求。1976年，國會通過《醫(yī)療器械修正案》(Medical Device A-mendment)，進一步加強了監(jiān)管力度，并確立了對醫(yī)療器械實施分類管理的體系。這是國際上第一個關于醫(yī)療器械的、全面的國家立法，并授權政府行政部門對醫(yī)療器械進行監(jiān)督管理。在此后的30多年里，美國國會先后通過了《醫(yī)療器械安全法案》《FDA監(jiān)管現代化法案》《醫(yī)療器械申報繳費和現代化法案》《醫(yī)療器械申報費用穩(wěn)定法案》《FDA修正法案》等一系列法律法規(guī)，并在1976年修正案的基礎上補充增加了許多監(jiān)管規(guī)定，以確保監(jiān)管法規(guī)與醫(yī)療器械發(fā)展狀況相適應[2]。

在美國聯邦法典(CFR)中，“標題21”(Title 21)為關于食品、藥品的內容，第一卷為由FDA負責執(zhí)行的法規(guī)，下設若干分卷和專章;第H分卷包含第800－898專章，為有關醫(yī)療器械監(jiān)管的專項規(guī)定[3]。例如，第812專章為關于醫(yī)療器械臨床試驗的規(guī)定，第814專章為關于醫(yī)療器械上市前審批的規(guī)定，第820專章為關于醫(yī)療器械質量體系的規(guī)定，第860專章為關于醫(yī)療器械分類程序的規(guī)定，第870專章為心血管器械的規(guī)定，第888專章為骨科器械的規(guī)定。為指導有關法規(guī)的執(zhí)行，FDA還制定了許多技術指導原則，供FDA工作人員和企業(yè)使用。截至2011年9月30日，FDA共發(fā)布了412項醫(yī)療器械技術審查指導原則[4]。

1.2 機構設置

FDA是美國人類和衛(wèi)生服務部(DHHS)的下設機構之一，由FDA總部和美國各大區(qū)、地區(qū)派駐機構組成。目前，FDA共有超過10 000名雇員，其中約2/3的雇員在FDA總部工作，其余1/3的雇員在包括5個大區(qū)辦公室和20個地區(qū)辦公室在內的近150個辦公室和實驗室工作。

FDA由器械和輻射衛(wèi)生中心(CDRH)、生物制品評價研究中心(CBER)、藥品評價研究中心(CDER)等部門組成。其中，CDRH的主要職責為:1)對科研或者臨床用途的醫(yī)療器械申請進行審查;2)收集、分析并處理醫(yī)療器械和放射性電子產品在使用中有關損傷和其他經驗的信息;3)為放射性電子產品和醫(yī)療器械建立質量管理體系規(guī)范(GMP/QSR)以及性能標準，并組織實施;4)對醫(yī)療器械和放射性電子產品的符合性進行監(jiān)管;5)為小規(guī)模醫(yī)療器械生產企業(yè)提供技術及其他非經濟性幫助。CDRH下設6個辦公室，包括器械評價辦公室、科學及工程技術辦公室、體外診斷試劑評價安全辦公室、交流教育辦公室、符合性辦公室以及生物統(tǒng)計和監(jiān)督辦公室，約有雇員1 100人，負責不同種類、不同環(huán)節(jié)的醫(yī)療器械監(jiān)管工作。

1.3 產品分類

在美國，FDA根據風險程度將醫(yī)療器械分成3類進行管理。

Ⅰ類產品:“普通管理”(general control)產品，是指風險較小或無風險的產品，如醫(yī)用手套、壓舌板、手動手術器械等，約占全部醫(yī)療器械的30%。FDA對這些產品大多豁免上市前通告程序，一般由生產企業(yè)向FDA提交證明其符合《生產質量管理規(guī)范》(GMP)并進行登記后，產品即可上市銷售。

Ⅱ類產品:“普通+特殊管理”(general＆special control)產品。其管理模式是在“普通管理”的基礎上，還要通過實施標準管理或特殊管理，以保證其質量和安全性、有效性，約占全部醫(yī)療器械的62%。FDA只對少量的Ⅱ類產品豁免上市前通告程序，其余大多數產品均要求進行上市前通告(簡稱510K)，是指通過對擬上市產品與已上市產品在安全性和有效性方面進行比較，得出“實質性等同”結論的前提下，進而獲得擬上市產品可以合法銷售的上市前通告的法規(guī)路徑。生產企業(yè)必須在產品上市前90日向FDA提出申請，通過510K審查后，產品才能上市銷售。

Ⅲ 類產品:“上市前批準管理”(pre － market approval，PMA)產品，是指具有較高風險或危害性，或是支持、維護生命的產品，如人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工晶體、人工血管等，約占全部醫(yī)療器械的8%。FDA對此類產品采用上市前批準制度，生產企業(yè)在產品上市前必須向FDA提交PMA申請書及相關資料，只有當FDA作出批準申請的決定后，產品才能上市銷售。

總體來說，FDA對約60%的醫(yī)療器械進行510K或者PMA的審查，其他品種豁免上市前審查程序。

1.4 上市前審查及審批程序

豁免510K的產品:絕大多數的Ⅰ類產品和少量Ⅱ類產品屬于此類。其上市無需經過FDA審批，只需生產企業(yè)自行確認其產品符合相關規(guī)定，如產品說明書、標簽和包裝標識符合21CFR801，809，812的要求，產品設計和生產符合21CFR820的要求等，并由生產企業(yè)向FDA提交保證其產品符合GMP的備案表后即可上市銷售。

需要進行510K的產品:絕大多數Ⅱ類產品屬于此類。因所涉及的具體情形不同，510K又分為傳統(tǒng)510K、簡略510K和特殊510K 3種類型。申請人應根據擬申請上市產品的具體情況在產品上市90日前向FDA提出相應類型的申請并報送相關資料。FDA在收到申請人提交的510K申請和相關資料后，首先會返回收到申請的確認信，并給予該申請1個K號，隨后該申請將在相應的部門進行審查。審查部門應當在30日內對申請資料進行審查，并作出需要申請人補充資料還是出具確認信的決定。如果需要補充資料，則以書面方式通知申請人。待申請人按要求補充申報資料后，審查部門會重新開始進行一個為期90日或30日的審查過程，根據補充資料及原申報資料的綜合情況對該510K申請作出最終判斷。若判斷為與已上市產品實質性等同，則發(fā)給申請人一封實質性等同的確認信(510K信)，該產品就可以上市銷售了。若判斷為與已上市產品不是實質性等同，則發(fā)給申請人一封非實質性等同的確認信，告知申請人可以用新的信息重新提交另一份510K申請或者提出PMA申請。

需要進行PMA的產品:所有Ⅲ類產品和新產品均需要通過PMA方可合法上市，申請人必須按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申請并報送相關資料。根據不同情形，PMA申請分為新的PMA申請和PMA補充申請，前者是指申請人對所生產的從未被FDA批準過的Ⅲ類產品或新產品提出的申請，而后者則是申請人擬對一個已批準PMA申請的產品進行影響安全性和有效性的改變前提出的申請。對于上述PMA申請，FDA將在收到申請后的45日內，書面通知申請人該申請是否已經被立案審查。如果FDA拒絕立案，將書面通知申請人申請中存在的缺陷及拒絕立案的理由，申請人可以選擇按照通知要求補充資料后重新申請，也可以要求重新討論或者復審;如果FDA決定立案審查，書面通知中將包含該PMA的引用編號和立案日期，并開始為期180 d的審查。

可由第三方(Third Party)審核的產品:對于Ⅱ類醫(yī)療器械，FDA在麻醉、心血管、臨床化學、牙科、耳鼻喉、腸胃、整形外科、常規(guī)設備、血液學、免疫學、微生物學、神經學、產科、眼科、病理學、物理治療學、放射學和毒物學等15類產品中，選取了部分產品(需要完成510K方可上市、不屬于植入性、支持或維護生命器械、且不需要進行臨床研究的產品)可以先由第三方機構進行初步審核，從而加快這類產品完成美國市場準入的進度。FDA采用TPRB(third party recognition board)程序對提出申請的第三方機構的審核能力進行評估，目前British Standards Institution，TUV Sud America，Inc等11家機構已經獲得授權。第三方機構在對制造商遞交的申請資料進行審核后，將審核意見以及510K文檔轉交給FDA，按照法規(guī)的要求，FDA必須在30日內作出是否頒發(fā)510K許可信的決定。當然，對于可由第三方審核的產品，制造商仍可以選擇直接向FDA提出申請，而不選擇經由第三方機構審核。

1.5 臨床研究管理

在美國，有10% ～15%的Ⅱ類產品在申請510K和全部Ⅲ類產品在申請上市前批準(PMA)時，必須提交臨床研究資料。對于這些產品，根據其風險程度的不同，又分為“具有重大風險的器械”和“不具有重大風險的器械”，對其臨床研究采取不同的管理方式。

具有重大風險的器械(significant risk device):在21CFR812.3中的定義為，植入人體，用于支持或維持生命，對于診斷、治療、緩解或處理疾病有重要作用或者防止人體健康受到損害的器械。如果試驗發(fā)起人判斷擬進行臨床研究的器械為具有重大風險的器械，那么其應當按照21CFR812.20的要求向FDA提交1份完整的臨床研究申請(IDE)，同時按照21CFR812.25和21CFR812.27的要求向倫理委員會(IRB)提交臨床研究計劃和前期研究報告。FDA在收到發(fā)起人遞交的IDE申請后，將會通知發(fā)起人收到申請的日期，并給予該IDE申請一個編號;而IRB在收到發(fā)起人遞交的臨床研究計劃和預先研究報告后，會對這些資料進行審查，并作出批準、要求改進和拒絕批準的決定，并將這些決定發(fā)送給FDA。通常，FDA會根據IRB的建議并依據21CFR812.30的規(guī)定在30日內作出批準、有條件批準、拒絕批準或撤銷批準的決定，并書面通知發(fā)起人。發(fā)起人收到拒絕批準或撤銷批準的通知后，如有異議，可以依據21CFR第16部分的規(guī)定申請聽證。

不具有重大風險的器械(non－significant risk device):是指除具有重大風險器械以外的器械。此類器械進行臨床研究不必向FDA提交IDE申請，只需按照21CFR812.2(b)的要求直接向IRB提交簡略IDE申請，并提交擬進行臨床研究的地點和判斷擬進行臨床研究的器械不具有重大風險的依據。如果IRB不同意并且判斷該器械具有重大風險，發(fā)起人必須在5個工作日內將此信息報告給FDA，FDA如果判斷該器械為具有非重大風險的器械，并且在此問題上與IRB進行溝通并取得一致意見，將會批準這個IDE申請。

無論是“具有重大風險的器械”，還是“不具有重大風險的器械”，其IDE申請被FDA或IRB批準之后，發(fā)起人必須保證進行臨床研究的器械符合IRB批準書、21CFR812.5(標簽)、21CFR50(知情同意書，除非IRB根據21CFR56.109C的要求予以豁免)、21CFR812.46(監(jiān)管研究)、21CFR812.140(記錄)、21CFR812.150(報告)和21CFR812.7(禁止宣傳和其他行為的禁令)等規(guī)定要求后，方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中，IRB應當按照21CFR56的規(guī)定對臨床研究進行持續(xù)審查。在臨床研究的過程中，FDA可以對研究場所、研究記錄以及患者記錄等內容進行各種方式的檢查，確保臨床研究始終符合法規(guī)要求。任何一個經批準的臨床研究，在臨床研究過程中，如果需要對臨床研究計劃有所改變，應當按照21CFR812.35的規(guī)定向FDA或者IRB提交相應的資料;如需取得FDA批準，臨床研究應當在FDA批準后方可繼續(xù)進行。

2 歐盟醫(yī)療器械上市許可管理制度

2.1 立法狀況

歐盟是一個集政治實體和經濟實體于一身、在世界上具有重要影響的區(qū)域一體化組織。1993年11月1日，《馬斯特里赫特條約》正式生效，標志著歐盟正式誕生。歐盟成立的宗旨是“通過建立無內部邊界的空間，加強經濟、社會的協(xié)調發(fā)展和建立實行統(tǒng)一貨幣的經濟貨幣聯盟，促進成員國經濟和社會的均衡發(fā)展”。目前，歐盟有27個成員國和4個自由貿易區(qū)域。歐盟所建立的醫(yī)療器械監(jiān)管體制與模式獨具特色。

歐盟已頒布實施的關于醫(yī)療器械監(jiān)管的指令有3個[5]，包括:《有源植入醫(yī)療器械指令》(EC－Directive 90/385/EEC)，適用于心臟起搏器、可植入胰島素泵等有源植入醫(yī)療器械，于1993年1月1日生效，1995年1月1日起強制實施;《醫(yī)療器械指令》(EC－Directive 93/42/EEC)，適用于除90/385 EEC指令和98/79 EEC指令規(guī)定以外的一般醫(yī)療器械，于1995年1月1日生效，1998年6月14日起強制實施;《體外診斷醫(yī)療器械指令》(EC－Directive 98/79/EEC)，適用于血細胞計數器、妊娠檢測裝置等體外診斷用醫(yī)療器械，于1998年12月7日生效，2003年12月7日起強制實施。上述指令是在歐盟范圍內統(tǒng)一執(zhí)行的醫(yī)療器械管理法規(guī)，各項指令均由若干條款和附錄組成。例如，《醫(yī)療器械指令》含有23項條款和12個附錄。

醫(yī)療器械安全性和性能基本要求是各指令的重要組成部分。在3個醫(yī)療器械指令中，均以附錄Ⅰ的形式列出了所適用的醫(yī)療器械基本要求的具體內容，包括通用要求和針對不同種類醫(yī)療器械的特殊要求。如在《醫(yī)療器械指令》附錄Ⅰ中，共有14條基本要求，包括6條通用要求和8條特殊要求。6條通用要求的主要內容是:1)器械必須是安全的，器械帶來的風險與受益比必須在可以接受的范圍內;2)器械在設計時必須考慮安全因素，應采用公認的技術將器械的風險消除或降低到最小，如無法排除風險，則需要設置保護措施，并將保護措施失效后的殘余風險告知使用者;3)器械必須達到制造商規(guī)定的性能;4)在器械的使用壽命內，器械的安全性和有效性必須得到保證;5)器械的安全性和有效性必須在合理的運輸、儲存條件下不受影響;6)器械在使用中帶來的副作用必須在可以接受的范圍內。

2.2 機構設置

歐盟已頒布的3個醫(yī)療器械指令中涉及的機構包括歐盟委員會 (European Commission)、歐盟標準委員會 (CEN/CENELEC)、主管當局 (Competent Authorities)、公告機構 (Notified Bodies)、醫(yī)療器械制造商 (Manufacturers)等。其中，主管當局是國家權力機關，由各成員國任命，負責處理不良事件報告、產品召回、產品分類裁定、咨詢、制造商和制造商在歐盟地區(qū)授權代表的注冊、市場監(jiān)督和臨床研究的審查等工作。公告機構由國家權力機關認可，其名單頒布在歐盟官方雜志上，負責執(zhí)行符合性評估程序、頒發(fā)CE證書和進行監(jiān)督。如成員國發(fā)現公告機構不符合醫(yī)療器械指令對公告機構的要求時，有權取消其資質，并通知歐盟委員會及其他成員國。制造商的職責包括對產品進行分類、選擇適當的符合性評估程序、準備技術文件、起草符合性聲明、對上市后產品進行質量跟蹤、建立警戒系統(tǒng)、建立并維持質量體系和確保企業(yè)與產品符合所有適用指令的要求。如果制造商不在歐盟境內，則必須在歐盟境內設立1名授權代表，該代表應為自然人或法人。該授權代表由制造商指定，代表制造商的利益，作為主管當局和公告機構與制造商的聯絡人。授權代表的名稱和地址出現在醫(yī)療器械的標簽、外包裝或使用說明書上。

歐盟各成員國根據相關指令要求和ISO 17021《合格評定－對提供管理體系審核和認證的機構的要求》的要求對公告機構進行審查。例如，某機構希望成為93/42/EEC指令覆蓋的全部或部分產品的公告機構，則該機構需滿足93/42/EEC附錄Ⅺ中關于公告機構的相關規(guī)定和ISO 17021的相關要求。經其所在成員國的相關認證機構認可后，該機構可獲得歐盟委員會頒發(fā)的識別碼和相關認證證書，對93/42/EEC適用的醫(yī)療器械全部或部分產品進行審核、發(fā)證和監(jiān)管。目前，歐盟已獲得依據《醫(yī)療器械指令》(EC－Directive 93/42/EEC)進行符合性評估資格的公告機構有78家，涉及《有源植入醫(yī)療器械指令》(EC－Directive 90/385/EEC)的公告機構為21家，可以對98/79/EEC指令覆蓋的體外診斷試劑產品頒發(fā)EC證書的公告機構有22家。

2.3 產品分類

歐盟根據醫(yī)療器械的風險不同，劃分為不同管理類別，采用不同的管理措施，風險越高的產品管理措施越嚴格。

適用93/42/EEC指令的醫(yī)療器械的分類:歐盟將《醫(yī)療器械指令》(EC－Directive 93/42/EEC)中適用的醫(yī)療器械產品，按其性質、功能及預期目的不同進行分類。該指令第9項條款和附錄Ⅸ中規(guī)定了醫(yī)療器械管理類別的分類規(guī)則，醫(yī)療器械被劃分為Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ等4個類別。廣義上講，低風險性醫(yī)療器械屬于Ⅰ類，中度風險性醫(yī)療器械屬于Ⅱa類和Ⅱb類，高度風險性醫(yī)療器械屬于Ⅲ類。其中Ⅰ類醫(yī)療器械中還分為普通Ⅰ類醫(yī)療器械和具有無菌及測量功能的特殊Ⅰ類醫(yī)療器械。例如，普通醫(yī)用檢查手套、病床、繃帶為Ⅰ類醫(yī)療器械，無菌檢查用手套、創(chuàng)口貼、血壓計為特殊Ⅰ類醫(yī)療器械;手術用手套、B超、輸液器為Ⅱa類醫(yī)療器械;縫合線、接骨螺釘為Ⅱb類醫(yī)療器械;冠狀動脈支架、心臟瓣膜為Ⅲ類醫(yī)療器械。

體外診斷醫(yī)療器械的分類:歐盟對體外診斷醫(yī)療器械同樣按風險程度的高低進行類別劃分，將風險較高的體外診斷醫(yī)療器械以列表的形式列在98/79/EEC指令的附錄Ⅱ內，其余體外診斷器械劃分為自我檢測器械 (device for self－testing)和其他體外診斷器械。如附錄Ⅱ清單A中所列器械，包括血型檢測用器械、艾滋病及乙型肝炎病毒檢測用器械等;附錄Ⅱ清單B中所列器械，包括風疹、弓形蟲檢測器械、血糖儀、腫瘤標記物檢測器械等;自我測試用體外診斷器械，包括早孕試紙等;其他體外診斷器械。

2.4 上市前審查及評估程序

歐盟針對不同管理類別的醫(yī)療器械制定了不同的審查評估程序，由公告機構負責執(zhí)行。較低風險的產品僅需要簡單確認其符合指令要求即可，甚至不需公告機構參與，而復雜的醫(yī)療器械則需要公告機構按照嚴格的評估程序予以評估。經評估后，當認定所評估的醫(yī)療器械符合指令要求時，該醫(yī)療器械方準許標識EC標志，并在歐盟市場中流通和使用。

《醫(yī)療器械指令》(EC－Directive 93/42/EEC)中有6個符合性評估附錄，用于在該指令的條款11中規(guī)定的各類器械的評估[6]。1)附錄Ⅱ－全面質量保證體系 (full quality assurance system):包括產品的設計和生產，可用于除Ⅰ類產品外所有其他產品的符合性評估。Ⅲ類產品需進行設計文檔的審查，而Ⅱ類產品則無需進行設計文檔審查。2)附錄Ⅲ－EC型式檢測 (EC type－examination):該附錄描述了型式檢測的程序，即制造商向公告機構遞交完整的產品技術文檔以及產品的代表性樣品。公告機構檢查產品是否與技術文檔一致，并評估是否符合基本要求。根據需要進行測試，檢測合格后頒發(fā)EC型式檢驗證書。該附錄僅包括器械的設計，適用于Ⅱb或Ⅲ類醫(yī)療器械。3)附錄Ⅳ－EC確認 (EC verification):EC確認程序確保器械依據一個經過EC型式檢測的型號或技術文件中描述的器械生產。在該程序下，公告機構對每批產品進行抽檢，確認該批產品是否符合經過審核的文件化的設計。4)附錄Ⅴ－生產質量保證 (production quality assurance)該附錄描述了一個生產質量保證體系，即由公告機構證明該系統(tǒng)能保證器械可依據經過EC型式檢測的型號產品，或依據技術文件中描述的器械生產。該附錄適用于Ⅱa，Ⅱb和Ⅲ類器械。5)附錄Ⅵ－產品質量保證 (product quality assurance):該附錄描述了一個質量體系，該體系通過產品的最終檢驗和試驗以確保生產的器械符合已經過EC型式檢測的型號，或技術文件中規(guī)定的器械。該程序適用于Ⅱa和Ⅱb類器械，但不適用于無菌醫(yī)療器械。6)附錄Ⅶ－EC符合性聲明 (EC declaration of conformity):該附錄中規(guī)定制造商出具符合性聲明確認其醫(yī)療器械符合醫(yī)療器械指令的要求，并描述用于支持符合性聲明的必需的技術文件。該符合性聲明無需公告機構審查。該附錄適用于Ⅰ和Ⅱa類器械。

對于不同管理類別的醫(yī)療器械，適用不同的評估程序，具體規(guī)定:1)非無菌和無測量功能的Ⅰ類醫(yī)療器械，附錄ⅦEC符合性聲明;2)無菌或具有測量功能的特殊Ⅰ類醫(yī)療器械，附錄ⅦEC符合性聲明+附錄Ⅴ生產質量保證，附錄ⅦEC符合性聲明+附錄Ⅵ產品質量保證，附錄ⅦEC符合性聲明+附錄ⅣEC確認;3)Ⅱa類醫(yī)療器械，附錄Ⅱ全面質量保證體系(不包括設計審查)，附錄ⅦEC符合性聲明+附錄Ⅴ生產質量保證，附錄ⅦEC符合性聲明+附錄Ⅵ產品質量保證，附錄ⅦEC符合性聲明+附錄ⅣEC確認;4)Ⅱb類醫(yī)療器械，附錄Ⅱ全面質量保證體系(不包括設計審查)，附錄ⅢEC型式檢測+附錄Ⅴ生產質量保證，附錄ⅢEC型式檢測+附錄Ⅵ產品質量保證，附錄ⅢEC型式檢測+附錄ⅣEC確認;5)Ⅲ類醫(yī)療器械，附錄Ⅱ全面質量保證體系+設計審查，附錄ⅢEC型式檢測+附錄Ⅴ生產質量保證，附錄ⅢEC型式檢測+附錄Ⅵ產品質量保證。

《體外診斷器械指令》(EC－Directive 98/79/EEC)中也有6個關于符合性評估的附錄，分別為:附錄ⅢEC符合性聲明、附錄Ⅳ全面質量保證體系、附錄ⅤEC型式檢測、附錄ⅥEC確認、附錄Ⅶ生產質量保證、附錄Ⅷ性能評估用器械的聲明和程序[7]。體外診斷器械的評估程序:1)附錄Ⅱ清單A中器械，附錄ⅤEC型式檢測 +附錄Ⅶ生產質量保證，附錄Ⅳ全面質量保證體系 +設計審查;2)附錄Ⅱ清單B中器械，附錄ⅤEC型式檢測 +附錄Ⅶ生產質量保證，附錄ⅤEC型式檢測 +附錄ⅥEC確認，附錄Ⅳ全面質量保證體系;3)自我測試類器械，附錄ⅢEC符合性聲明 +附錄Ⅲ.6設計審查，附錄ⅤEC型式檢測 +附錄Ⅶ生產質量保證，附錄ⅤEC型式檢測 +附錄ⅥEC確認，附錄Ⅳ全面質量保證體系;4)其他診斷器械，附錄ⅢEC符合性聲明(不包括設計審查)。

2.5 臨床研究管理

制造商在進行醫(yī)療器械申報時，應提供臨床評價資料以證明所申報的醫(yī)療器械符合歐盟醫(yī)療器械相關指令中規(guī)定的基本要求。臨床評價資料包括對已發(fā)表的涉及醫(yī)療器械產品安全、性能指標、設計特點、預期用途等文獻資料的臨床評價和對申報醫(yī)療器械已進行的所有臨床研究結果的評價。

除非可以通過現有的臨床數據對產品安全有效性進行判定，植入類醫(yī)療器械和Ⅲ類醫(yī)療器械應當進行臨床研究。制造商在對醫(yī)療器械開展臨床研究前，應將臨床研究方案上報給臨床研究中所涉及成員國的主管機構。對于植入醫(yī)療器械、Ⅲ類醫(yī)療器械、長期侵入人體的Ⅱa和Ⅱb類醫(yī)療器械，其制造商如未在上報方案后60日內接到主管機構作出的反對決定，即可開始其臨床研究。同時，如在制造商上報臨床研究方案后60日內，倫理委員會認可了制造商提交的臨床研究方案，相關主管機構也可授權制造商在方案獲得倫理委員會認可后立即開展臨床研究。對于其他管理類別的醫(yī)療器械，當臨床研究方案通過倫理委員會認可后，主管機構即可通知制造商開始臨床研究。當某成員國拒絕或終止了一項臨床研究，應將結論及判定依據通知其他成員國和歐盟委員會。臨床研究完成后，制造商應將研究結果上報相關成員國的主管機構。若臨床研究因安全性問題提前終止，制造商則應通知所有成員國及歐盟委員會。

3 對我國醫(yī)療器械注冊管理工作的啟示

3.1 較完善的法律法規(guī)體系

無論是美國還是歐盟，對于醫(yī)療器械監(jiān)管不僅具有較高層級的上位法規(guī)，還制定了一系列配套的操作層面的規(guī)定和大量供業(yè)界及監(jiān)管部門工作人員使用的指南性文件。這不僅確保了醫(yī)療器械監(jiān)管機構的法定職權和執(zhí)法權威，還有利于促進注冊管理的過程透明、公開、效率、尺度一致、結果公平公正，對企業(yè)而言則是使得其產品上市審批進程具有較好的可預測性。特別是許多操作層面的規(guī)定和指南性文件，描述詳盡具體，跟蹤產品質量和安全性控制和評價的最新技術進展，充分體現以科學為基礎的管理理念，在許多領域成為GHTF等全球協(xié)調活動的模版。此外，為實現保障和促進公眾健康的目標，他們還制訂了許多鼓勵產品創(chuàng)新和技術進步的措施，針對特殊的病種和產品建立了人道主義審批機制。我國在較短的時間內建立起了醫(yī)療器械注冊管理的法規(guī)體系，并發(fā)揮了重要作用，但與監(jiān)管需求相比，立法層級較低，系統(tǒng)性和適應性還需要提高，并且尚存在一些監(jiān)管重復和監(jiān)管空白領域。

3.2 與國情相適應的組織模式

組織架構是管理體系有效運行的基礎。管理職責的集中有利于執(zhí)法尺度的統(tǒng)一，防止政令不一和相互扯皮推諉，而監(jiān)管職責的分散有利于充分利用社會資源，通過競爭機制提高運行效率。由于美國和歐盟的市場體制不同，因而其醫(yī)療器械上市許可管理的組織模式也不同。美國實行集中管理的組織模式，將食品、藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管的職責落實在一個執(zhí)法機構中，并實行全國垂直的組織管理體系;在具體產品審查中，技術審查與法規(guī)審查同步進行，確保專業(yè)化管理和科學決策。歐盟實施分權管理的組織模式，將產品上市的審查審批授權給經審核認可的第三方機構(公告機構)進行，國家主管部門則負責監(jiān)督和管理，以充分利用社會資源，有利于節(jié)約行政成本。無論是美國還是歐盟，都十分注重審查隊伍的穩(wěn)定和專業(yè)化，確保審查技術與科技發(fā)展水平及產業(yè)發(fā)展水平相協(xié)調。我國目前實施分級、分段審查的組織模式，總體上與國情基本相適應，但必須注意解決尺度一致和提高效率等問題，尤其要保證審查審批人員的穩(wěn)定性和專業(yè)水準。

3.3 基于風險程度的分類管理原則

醫(yī)療器械種類繁多、范圍廣泛，從簡單的體溫計到心臟起搏器，其復雜性和潛在風險差異很大。按照風險程度將醫(yī)療器械劃分為不同管理類別，分別采取不同的監(jiān)管措施，是在有限資源條件下的科學管理模式。美國從1938年開始醫(yī)療器械監(jiān)管以來，隨著醫(yī)療器械品種不斷增多、技術日益復雜，監(jiān)管難度逐步增加，FDA就如何突出監(jiān)管重點、提升監(jiān)管水平，同時又能確保醫(yī)療器械安全有效進行了探索，最終在1976年《醫(yī)療器械修正案》中首次確立了對醫(yī)療器械實行分類管理的辦法，即根據風險程度將全部醫(yī)療器械分成3個類別實施監(jiān)管，在產品上市準入環(huán)節(jié)建立不同的申報資料和審查要求。歐盟將一般醫(yī)療器械劃分為4個管理類別，將體外診斷醫(yī)療器械單獨劃分為4個管理類別。中國目前依風險程度將醫(yī)療器械劃分為3個類別，實施分類規(guī)則指導下的分類目錄模式，總體上高風險類別品種的比例比其他國家略高。由于中國實施分級審批、屬地監(jiān)管的組織體制，迫切需要更加科學、明晰的分類體系;同時，應針對不同管理類別的醫(yī)療器械完善與之相適應的管理措施，以提高監(jiān)管的科學性和監(jiān)管效率。

3.4 細分化的上市審查程序和要求

細分化的審查程序和技術要求是完善的醫(yī)療器械上市許可制度的標志之一。美國FDA注重根據產品的技術特點建立不同的審查程序，提高法規(guī)的適用性和科學性。例如，510K審查制度是通過對擬上市產品與已上市產品在安全性和有效性方面進行比較，在確認二者“實質性等同”的前提下，即可以批準產品上市的法規(guī)路徑。即使是510K路徑，也依據其具體情形的不同，又細化為“傳統(tǒng)510K”“簡略510K”和“特殊510K”，這不僅提高了法規(guī)的技術含量，也節(jié)約了行政資源和社會資源，促進了醫(yī)療器械產品上市的進程。歐盟的《醫(yī)療器械指令》中設立了多種上市前評估程序，允許制造商通過不同手段證明產品符合指令的基本要求，例如通過風險分析、實驗室試驗和收集同類產品臨床數據等來證明產品的安全性和有效性。在歐盟，對于低風險產品，由企業(yè)自行管理，不需公告機構介入;對于中等風險的醫(yī)療器械，由公告機構介入到制造商的質量體系和生產過程中;對于高風險的醫(yī)療器械，公告機構需要對制造商的設計文檔進行審查。對于同一種類的醫(yī)療器械，既可以通過建立完善的質量管理體系確保產品安全有效，也可以通過對某類產品進行型式檢測證明其性能符合指令要求。與之相比較，我國的醫(yī)療器械注冊管理需要根據不同的產品種類和申請類型，進一步提高適應性和細分化，提高實質性風險審查和控制水平，盡可能減少不必要的申報要求。

3.5 產品生命周期的全過程風險管理

醫(yī)療器械的風險貫穿于設計開發(fā)、生產、流通、安裝和使用的全過程。因此，要保障醫(yī)療器械安全、有效，必須加強產品生命周期全過程的風險管理[8]。風險管理不僅體現在產品設計的風險分析和風險控制措施中，還必須落實在制造商的質量管理體系及其運行實踐中。醫(yī)療器械上市后監(jiān)管的措施包括質量管理體系檢查、醫(yī)療器械使用監(jiān)管、上市后監(jiān)測研究、不良事件報告、產品召回等，這些措施不僅用來保障產品上市后安全，也經常作為上市前審批的條件，即“附有條件的審批”。從國外的經驗來看，在產品上市前審查環(huán)節(jié)，必須重視質量管理體系審核與產品設計審查的結合，以確保其有關過程的可控和可靠，使得與醫(yī)療器械有關的所有過程均符合設計要求，實現預期的產品安全性和有效性。近幾年來，我國先后發(fā)布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》《醫(yī)療器械召回管理辦法》《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》等法規(guī)，上市后監(jiān)管體系日臻完善，使醫(yī)療器械安全保障水平顯著提高[9]。但從總體上看，還應當進一步改善和加強醫(yī)療器械上市后監(jiān)管與產品注冊的銜接，充分利用上市后安全性監(jiān)測和質量體系監(jiān)管等環(huán)節(jié)的信息，改進注冊申報和審查要求的設置，提高監(jiān)管工作的總體效率，全面保障醫(yī)療器械使用的安全有效。

[1]王蘭明.國際醫(yī)療器械監(jiān)督管理概況[J].中國藥業(yè)，2005，14(3):18－20.

[2]http://www.fda.gov/cdrh/，2012 － 03 － 01.

[3]U.S.Code of Federal Regulations(CFR)21，Parts 800 to 1299，Food and Drugs[M].Washington，D.C.:Office of the Register，National Archives and Records Administration，2010.

[4]http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/，2011－09－30.

[5]http://ec.europa.eu/enterprise/medical_devices/index_en.htm，2012 －03－01.

[6]Council Directive 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices.Official Journal L 169，1993 － 07 － 12，P.0001 －0043.

[7]Council Directive 98/79/EC of the European Parliament and of the Council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices.Official Journal L 331，1998 －12 －07，P.0001 －0037.

[8]王蘭明.談我國醫(yī)療器械風險管理的法規(guī)要求[J].中國醫(yī)療器械雜志，2009，33(1):46 －50.

[9]王蘭明.關于我國醫(yī)療器械質量體系法規(guī)建設的思考[J].中國醫(yī)療器械信息，2007，13(10):1 －6.